alterlab-monarch

Monarch Initiative データベース

概要

Monarch Initiative（https://monarchinitiative.org/）は、ヒトとモデル生物にわたって遺伝子、疾患、表現型を関連付ける、複数種を統合したナレッジベースです。OMIM、ORPHANET、HPO（Human Phenotype Ontology）、ClinVar、MGI（Mouse Genome Informatics）、ZFIN（Zebrafish）、RGD（Rat）、FlyBase、WormBaseなど、40を超えるデータソースの情報を統合しています。

Monarch では、次のことが可能です。

• 種をまたいで表現型を対応付け、疾患原因候補遺伝子を特定する
• 疾患または表現型に関連するすべての遺伝子を見つける
• ヒト疾患のモデル生物を発見する
• 表現型オントロジーのクエリで HPO 階層をたどる

主なリソース：

• Monarch ポータル：https://monarchinitiative.org/
• API v3 ベース URL：https://api-v3.monarchinitiative.org/v3/api（すべてのエンドポイントは /v3/api/... 配下にあります）
• インタラクティブ API ドキュメント（Swagger UI）：https://api-v3.monarchinitiative.org/v3/docs
• HPO ブラウザー：https://hpo.jax.org/

スクリプト

scripts/query_monarch.py — Monarch Initiative API v3 にクエリを送信します（標準ライブラリのみ使用し、JSON を標準出力に出力）：

python scripts/query_monarch.py entity HP:0001250        # look up an entity (gene/disease/HPO)
python scripts/query_monarch.py search epilepsy          # text search the knowledge graph
python scripts/query_monarch.py associations HGNC:1100   # associations for an entity

このスキルを使用する場合

次の場合に Monarch を使用します。

• 希少疾患の原因遺伝子の発見：患者の表現型（HPO 用語）に関連する遺伝子は何ですか？
• 表現型の類似性：表現型プロファイルに基づいて、2 つの疾患は類似していますか？
• 種をまたいだモデル化：対象の疾患に対するマウス／ゼブラフィッシュのモデルはありますか？
• HPO 用語の検索：HPO 用語の名称、定義、オントロジー階層を取得する
• 疾患と表現型の対応付け：特定の疾患に関連するすべての HPO 用語を一覧表示する
• 遺伝子と表現型の関連：ある遺伝子の変異によってどのような表現型が生じますか？
• オルソログと表現型の対応付け：動物モデルの表現型を使って、ヒト遺伝子の機能を推定する

対象外

シナリオ	代わりに使用
特定の変異の臨床的意義（ACMG、レビューの星評価）	alterlab-clinvar
集団におけるアレル頻度と遺伝子制約（pLI/LOEUF）	alterlab-gnomad
創薬における標的と疾患のエビデンススコアおよび開発可能性	alterlab-opentargets
一般的な変異の GWAS 形質関連	alterlab-gwas
薬理ゲノム学に基づく遺伝子と薬剤のガイダンス	alterlab-clinpgx

主な機能

1. Monarch API v3

実際のエンドポイントは /v3/api 配下にあります（/v3/docs の URL は Swagger UI であり、リクエストのベースではありません）。関連項目は フラットな形式で返されます。item["subject"]、item["subject_label"]、item["predicate"]、item["object"]、item["object_label"]、item["object_category"] などを読み取ってください。item["object"]["id"] のようなネストされた形式はありません。

import requests

BASE_URL = "https://api-v3.monarchinitiative.org/v3/api"

def monarch_get(endpoint, params=None):
    """GET a Monarch API v3 endpoint and return parsed JSON."""
    url = f"{BASE_URL}/{endpoint}"
    response = requests.get(url, params=params, headers={"Accept": "application/json"})
    response.raise_for_status()
    return response.json()

2. 表現型から遺伝子への関連（Pheno2Gene）

GeneToPhenotypicFeatureAssociation では、遺伝子が subject で、表現型が object です。表現型からその遺伝子を検索するには、 object=<HPO> および subject_category=biolink:Gene で絞り込みます。

def phenotype_to_gene(hpo_ids, limit=100):
    """
    Return genes whose phenotypes match the given HPO terms (flat per-term links).
    Core use case: rare disease differential diagnosis.

    Args:
        hpo_ids: List of HPO term IDs (e.g., ["HP:0001250", "HP:0004322"])
    """
    all_genes = []
    for hpo_id in hpo_ids:
        data = monarch_get("association", {
            "object": hpo_id,
            "subject_category": "biolink:Gene",
            "category": "biolink:GeneToPhenotypicFeatureAssociation",
            "limit": limit,
        })
        for assoc in data.get("items", []):
            all_genes.append({
                "phenotype_id": hpo_id,
                "gene_id": assoc.get("subject"),
                "gene_name": assoc.get("subject_label"),
                "predicate": assoc.get("predicate"),
            })
    return all_genes

# Example: Find genes associated with seizures and short stature
hpo_terms = ["HP:0001250", "HP:0004322"]  # Seizure, Short stature
genes = phenotype_to_gene(hpo_terms)

3. 疾患から遺伝子への関連

疾患と原因遺伝子の関連は CausalGeneToDiseaseAssociation です（遺伝子 = subject、 疾患 = object、predicate は biolink:causes）。ある疾患の遺伝子を一覧表示するには、 object=<disease> とそのカテゴリーで絞り込みます。

def get_disease_genes(disease_id, limit=100):
    """
    Get genes causally linked to a disease.
    Disease IDs: MONDO:0007739, OMIM:146300, ORPHANET:558, etc.
    """
    data = monarch_get("association", {
        "object": disease_id,
        "category": "biolink:CausalGeneToDiseaseAssociation",
        "limit": limit,
    })
    return data.get("items", [])

# Example: genes causally linked to Huntington disease
for assoc in get_disease_genes("MONDO:0007739"):
    print(f"  {assoc.get('subject_label')} ({assoc.get('subject')})")

# MONDO disease IDs (preferred over OMIM for cross-ontology queries)
# MONDO:0007739 - Huntington disease
# MONDO:0009061 - Cystic fibrosis
# OMIM:104300 - Alzheimer disease, susceptibility to, type 1

4. 遺伝子から表現型および疾患

def get_phenotypes_for_gene(gene_id, limit=100):
    """
    Get all phenotypes associated with a gene.
    Gene IDs: HGNC:7884, NCBIGene:4137, etc.
    """
    data = monarch_get("association", {
        "subject": gene_id,
        "category": "biolink:GeneToPhenotypicFeatureAssociation",
        "limit": limit,
    })
    return data.get("items", [])

def get_diseases_for_gene(gene_id, limit=100):
    """Get diseases caused by variants in a gene."""
    data = monarch_get("association", {
        "subject": gene_id,
        "category": "biolink:CausalGeneToDiseaseAssociation",
        "limit": limit,
    })
    return data.get("items", [])

# Example: What diseases does BRCA1 cause? (flat fields: object / object_label)
brca1_diseases = get_diseases_for_gene("HGNC:1100")
for assoc in brca1_diseases:
    print(f"  {assoc.get('object_label')} ({assoc.get('object')})")

5. HPO 用語の検索

def get_hpo_term(hpo_id):
    """Fetch information about an HPO term."""
    return monarch_get(f"entity/{hpo_id}")

def search_hpo_terms(query, limit=20):
    """Search for HPO terms by name."""
    params = {
        "q": query,
        "category": "biolink:PhenotypicFeature",
        "limit": limit
    }
    return monarch_get("search", params)

# Example: look up the HPO term for seizures
seizure_term = get_hpo_term("HP:0001250")
print(f"Name: {seizure_term.get('name')}")
print(f"Definition: {seizure_term.get('description')}")

# Search for related terms
epilepsy_terms = search_hpo_terms("epilepsy")
for term in epilepsy_terms.get("items", [])[:5]:
    print(f"  {term['id']}: {term['name']}")

6. 意味的類似度（疾患の比較）

semsim/compare は、2 つの HPO 用語セット（subjects、objects）と任意の metric を JSON ボディで受け取る POST エンドポイントです。有効なメトリクスは次のとおりです。 ancestor_information_content（デフォルト）、jaccard_similarity、phenodigm_score。 レスポンスには average_score と best_score が含まれます。

def compare_phenotype_sets(subject_hpo_ids, object_hpo_ids,
                           metric="ancestor_information_content"):
    """
    Compare two sets of HPO terms by semantic similarity over the HPO hierarchy.
    Pass each disease's HPO profile as a term set (not the disease CURIE itself).
    """
    body = {
        "subjects": subject_hpo_ids,
        "objects": object_hpo_ids,
        "metric": metric,
    }
    resp = requests.post(f"{BASE_URL}/semsim/compare", json=body)
    resp.raise_for_status()
    return resp.json()

# Example: compare two phenotype profiles
similarity = compare_phenotype_sets(
    ["HP:0001250", "HP:0001263"],  # Seizure, Global developmental delay
    ["HP:0001250", "HP:0004322"],  # Seizure, Short stature
)
print(similarity["average_score"], similarity["best_score"])

表現型プロファイル検索では、1 回の呼び出しで、グループ内のすべての遺伝子または疾患を HPO 用語セット全体と照合してランキングします。これは、§8 の用語ごとのカウントに代わる、類似度ベースの方法です。GET /semsim/search/{termset}/{group} は、カンマ区切りの用語セットとグループ（Human Genes、Human Diseases、Mouse Genes、Rat Genes、Zebrafish Genes、C. Elegans Genes）を受け取ります。limit は 50 以下です。 {subject: {id, name, ...}, score, similarity} のリストを返します。

from urllib.parse import quote

def semsim_search(hpo_ids, group="Human Diseases", metric="ancestor_information_content", limit=20):
    termset = ",".join(hpo_ids)
    url = f"{BASE_URL}/semsim/search/{termset}/{quote(group)}"
    resp = requests.get(url, params={"metric": metric, "limit": limit}, timeout=60)
    resp.raise_for_status()
    return [(r["subject"]["id"], r["subject"].get("name"), r["score"]) for r in resp.json()]

semsim_search(["HP:0001250", "HP:0004322", "HP:0001252", "HP:0000252", "HP:0001263"], "Human Genes")

7. 種をまたいだオルソログ

def get_orthologs(gene_id, taxon=None, limit=50):
    """
    Get orthologs of a human gene in model organisms.
    Useful for finding animal models of human diseases.
    Each item exposes object / object_label / object_taxon_label (e.g. Mus musculus).
    """
    params = {
        "subject": gene_id,
        "predicate": "biolink:orthologous_to",
        "limit": limit,
    }
    if taxon:
        params["object_taxon"] = taxon  # e.g. "NCBITaxon:10090" for mouse
    return monarch_get("association", params).get("items", [])

# NCBI Taxonomy IDs for common model organisms:
# Mouse: 10090 (Mus musculus)
# Zebrafish: 7955 (Danio rerio)
# Fruit fly: 7227 (Drosophila melanogaster)
# C. elegans: 6239
# Rat: 10116 (Rattus norvegicus)

8. ワークフロー全体：希少疾患の原因遺伝子の優先順位付け

import requests
import pandas as pd

def rare_disease_gene_finder(patient_hpo_terms, candidate_gene_ids=None, top_n=20):
    """
    Find genes that match a patient's HPO phenotype profile.

    Args:
        patient_hpo_terms: List of HPO IDs from clinical assessment
        candidate_gene_ids: Optional list to restrict search
        top_n: Number of top candidates to return
    """
    BASE_URL = "https://api-v3.monarchinitiative.org/v3/api"

    # 1. Find genes associated with each phenotype
    gene_phenotype_counts = {}

    for hpo_id in patient_hpo_terms:
        data = requests.get(
            f"{BASE_URL}/association",
            params={
                "object": hpo_id,
                "subject_category": "biolink:Gene",
                "category": "biolink:GeneToPhenotypicFeatureAssociation",
                "limit": 100,
            }
        ).json()

        for item in data.get("items", []):
            gene_id = item.get("subject")        # flat field, not item["subject"]["id"]
            gene_name = item.get("subject_label")
            if gene_id:
                if gene_id not in gene_phenotype_counts:
                    gene_phenotype_counts[gene_id] = {"name": gene_name, "count": 0, "phenotypes": []}
                gene_phenotype_counts[gene_id]["count"] += 1
                gene_phenotype_counts[gene_id]["phenotypes"].append(hpo_id)

    # 2. Rank by number of matching phenotypes
    ranked = sorted(gene_phenotype_counts.items(),
                    key=lambda x: -x[1]["count"])[:top_n]

    results = []
    for gene_id, info in ranked:
        results.append({
            "gene_id": gene_id,
            "gene_name": info["name"],
            "matching_phenotypes": info["count"],
            "total_patient_phenotypes": len(patient_hpo_terms),
            "phenotype_overlap": info["count"] / len(patient_hpo_terms),
            "matching_hpo_terms": info["phenotypes"]
        })

    return pd.DataFrame(results)

# Example usage
patient_phenotypes = [
    "HP:0001250",  # Seizures
    "HP:0004322",  # Short stature
    "HP:0001252",  # Hypotonia
    "HP:0000252",  # Microcephaly
    "HP:0001263",  # Global developmental delay
]
candidates = rare_disease_gene_finder(patient_phenotypes)
print(candidates[["gene_name", "matching_phenotypes", "phenotype_overlap"]].to_string())

クエリワークフロー

ワークフロー 1：HPO に基づく鑑別診断

1. 診療記録または遺伝学的カウンセリングから HPO 用語を抽出します
2. Monarch に対して、表現型から遺伝子を検索するクエリを実行します
3. 一致する表現型の数で候補遺伝子をランキングします
4. gnomAD（制約スコア）および ClinVar（バリアントのエビデンス）と照合します
5. pLI が高く、既知の病原性バリアントがある遺伝子を優先します

ワークフロー 2：疾患モデルの発見

1. 対象とする遺伝子または疾患を特定します
2. Monarch に対して、種をまたいだオルソログを検索します
3. モデル生物のデータベースで表現型との関連を検索します
4. ヒトの疾患の特徴を再現する実験モデルを特定します

ワークフロー 3：新規遺伝子の表現型アノテーション

1. 機能が不明な遺伝子について、既知の表現型との関連をすべて検索します
2. HPO 階層にマッピングして、影響を受ける身体システムを把握します
3. OMIM および ORPHANET と照合し、疾患との関連を確認します

一般的な識別子のプレフィックス

プレフィックス	名前空間	例
HP:	Human Phenotype Ontology	HP:0001250（けいれん発作）
MONDO:	Monarch Disease Ontology	MONDO:0007739
OMIM:	OMIM 疾患	OMIM:104300
ORPHANET:	Orphanet 希少疾患	ORPHANET:558
HGNC:	HGNC 遺伝子シンボル	HGNC:7884
NCBIGene:	NCBI 遺伝子 ID	NCBIGene:4137
ENSEMBL:	Ensembl 遺伝子	ENSEMBL:ENSG...
MGI:	マウス遺伝子	MGI:1338833
ZFIN:	ゼブラフィッシュ遺伝子	ZFIN:ZDB-GENE...

ベストプラクティス

• 疾患には MONDO ID を使用します。OMIM／ORPHANET／MESH の識別子が統合されています
• 表現型には HPO ID を使用します。臨床表現型の記述における標準です
• ページネーションを処理します：大規模なクエリでは、offset パラメーターを使って繰り返し取得する必要があります
• 意味的類似度は完全一致よりも優れています：祖先にあたる HPO 用語によって、関連する表現型も検出できます
• ClinVar および OMIM と相互検証します：Monarch は多くの情報源を集約しているため、品質にはばらつきがあります
• 遺伝子には HGNC ID を使用します。データベースのバージョンをまたいで、遺伝子シンボルよりも安定しています

その他のリソース

• Monarch ポータル：https://monarchinitiative.org/
• API v3 ベース URL：https://api-v3.monarchinitiative.org/v3/api — Swagger UI：https://api-v3.monarchinitiative.org/v3/docs
• HPO ブラウザー：https://hpo.jax.org/
• MONDO オントロジー：https://mondo.monarchinitiative.org/
• 引用：Putman TE et al.（2024）The Monarch Initiative in 2024: an analytic platform integrating phenotypes, genes and diseases across species. Nucleic Acids Research 52(D1):D938–D949. PMID: 38000386. DOI: 10.1093/nar/gkad1082
• KG リリースおよびソースのバージョン：GET /v3/api/version、/v3/api/releases、/v3/api/sources/versions — 再現性を確保するため、クエリに使用した KG のバージョンを記録します