binder-design

バインダー設計ツールの選択

どのツールが優れているか

すべての標的に最適なツールはありません。ヒット率は標的に大きく左右されるため、標的の種類、制御したい内容、利用可能な計算リソースに基づいて選択してください。

最も明確な指標が得られるのは、多数の手法が同じ標的に対して設計を行う直接比較です。Adaptyv の Nipah de novo 標的に関する公開結果は次のとおりです。

手法	試験数	バインダー数	ヒット率
Mosaic（勾配法、複数モデル）	9	8	89%
ProteinMPNN ハイブリッド	28	7	25%
RFdiffusion	60	13	22%
BindCraft	98	7	7%
BoltzGen	182	6	3%

この標的では Mosaic が最も高いヒット率を示しましたが、対象は少数の専門家によって調整されたサンプルです。ほかの標的では順位が変わります。また、この標的依存性はすべての手法（BoltzGen、Boltz、BindCraft、Mosaic）に当てはまります。新しい標的でどの手法が勝つかを事前に知ることはできないため、順位が固定されたランキングではありません。

そのため、手法のヒット率が最も高いと決めつけるのではなく、バインダーを得るまでのコストと労力を基準に、最初に試す手法を選んでください。BoltzGen はすぐに使えるオールアトム手法なので、セットアップを最小限に抑えつつ、検証可能な設計を最も早く得られることから、推奨されるデフォルトです。Mosaic は、目的関数の調整に時間をかけられる場合に高い性能を期待できる選択肢です。難易度が高い、または重要な標的では、複数の手法を並行して実行するのが妥当です。

De novo binder design?
│
├─ Lowest cost/effort to testable designs → BoltzGen (default)
├─ Hard/important target, can invest tuning → Mosaic (gradient, multi-model)
├─ Ligand / small-molecule binding → BoltzGen (all-atom)
├─ Diversity / exploration → RFdiffusion + ProteinMPNN
├─ End-to-end with built-in validation → BindCraft
└─ Antibody / nanobody (VHH) → germinal skill (also mber, iggm in biomodals)

ツールの比較

ツール	強み	弱み	最適な用途
BoltzGen	オールアトム、単一ステップ、すぐに使える	ループ内のモデルが1つ、設計あたりのコストは中程度	最も手間の少ないデフォルト、リガンド結合
Mosaic	複数モデルで構成可能な目的関数、難しい直接比較で勝利	調整が必要、JAX でのローカル実行のみ	難易度が高い、または重要な標的、専門家向け
BindCraft	エンドツーエンド、AF2 による検証機能を内蔵	多様性が低い	本番向けのキャンペーン
RFdiffusion	高い多様性	ProteinMPNN が必要、biomodals では利用不可	探索、多様性
Germinal	抗体およびナノボディ形式	扱いにくい	scFv / VHH 設計

設計あたりの計算コスト

Adaptyv がこれらのモデルを独自にテストした結果、採用された設計1件あたりの計算コストは次のとおりでした。7つの標的の平均値です（標的によって数倍の差があります）。

手法	設計あたりのコスト
RSO	~$0.15
RFdiffusion	~$0.25
Mosaic	~$0.55
ESMFold2 inversion	~$0.85
mBER	~$1.40
Germinal	~$1.60
BoltzGen	~$1.80
BindCraft	~$2.90

設計あたりの計算コストは、バインダーを得るまでのコストと同じではありません。後者は、対象のヒット率にも左右されます。勾配法（RSO、Mosaic）は設計あたりのコストは低いものの、セットアップと調整が必要です。一方、BoltzGen と BindCraft は設計あたりのコストは高めですが、すぐに使えるため、計算コストの低さではなく人手を抑えられることが利点です。

計算コストと労力のトレードオフ

• 人手を最小限に抑える：BoltzGen は調整が不要で、biomodals を通じて実行できます。最初の試行に適しており、リガンド結合にも向いています。
• 難しい標的で最大限の性能を目指す：目的関数の設計と調整に時間をかけられる場合は Mosaic です。biomodals ではなく、JAX GPU 上でローカル実行します。設計あたりのコストは低めです。
• どの生成手法を使う場合でも、boltz または chai で検証し、ipsae で順位付けしてください。

biomodals を利用するほかの選択肢：ミニバインダー向けの modal_rso.py（AlphaFold ベースの勾配法である Rejection Sampling Optimization）と、VHH ナノボディ向けの modal_mber.py があります。

パイプラインの例：BoltzGen → Chai → QC

BoltzGen では、側鎖パッキング機能を内蔵したオールアトム設計が利用できます。これはすぐに使える手法の一例です。標的に応じて Mosaic、RFdiffusion、BindCraft に置き換えてください。

Target → BoltzGen → Validate → Filter
 (pdb)  (all-atom)   (chai)     (qc)

1. 標的の準備

# Fetch structure from PDB
# Use pdb skill for guidance

• 結合領域とその周囲 10A のバッファー領域にトリミングします
• 水分子とリガンドを取り除きます
• 必要に応じてチェーンの番号を振り直します

2. ホットスポットの選択

• 表面に露出した残基を 3～6 個選びます
• 荷電残基や芳香族残基を優先します
• 空間的にクラスター化します（10～15A 以内）

3. BoltzGen で設計する

まず、YAML 設定ファイル（例：binder.yaml）を作成します。

entities:
  - protein:
      id: B
      sequence: 70..100

  - file:
      path: target.cif
      include:
        - chain:
            id: A
      binding_types:
        - chain:
            id: A
            binding: 45,67,89

次に、以下を実行します。

modal run modal_boltzgen.py \
  --input-yaml binder.yaml \
  --protocol protein-anything \
  --num-designs 50

BoltzGen を選ぶ理由

• 全原子の出力（ProteinMPNN の工程を別途実行する必要がありません）
• リガンド／低分子との結合に適しています
• 1 ステップで設計できます（バックボーン＋配列＋側鎖）

4. 代替手段：RFdiffusion パイプライン

多様性を最大化したい場合や、バックボーンのみを優先する場合：

# Step 1: Backbone generation (RFdiffusion, run from the official repo)
python run_inference.py \
  inference.input_pdb=target.pdb \
  contigmap.contigs=[A1-150/0 70-100] \
  ppi.hotspot_res=[A45,A67,A89] \
  inference.num_designs=500

# Step 2: Sequence design
modal run modal_ligandmpnn.py \
  --input-pdb backbone.pdb \
  --params-str "--number_of_batches 16 --temperature 0.1"

5. 検証

modal run modal_chai1.py \
  --input-faa sequences.fasta \
  --out-dir predictions/

6. フィルタリング

標準的な閾値を適用します。

• pLDDT > 0.80
• ipTM > 0.50
• PAE_interface < 10
• scRMSD < 2.0 A

詳細は protein-qc スキルを参照してください。

設計数

段階	数	目的
バックボーン生成	500-1000	多様性
バックボーンあたりの配列数	8-16	配列空間
AF2 予測	すべて	検証
フィルタリング後	50-200	候補
実験での試験	10-50	最終選定

よくある間違い

ホットスポットの誤り

• 埋もれた残基を使用する
• ホットスポットが多すぎる（制約が過剰になる）
• チェーン／残基番号が誤っている

多様性の不足

• 生成する設計数が少なすぎる
• ProteinMPNN の温度が低すぎる
• 複数のバックボーンを探索していない

ターゲットの準備不足

• 結合領域ではなく、タンパク質全体を含めている
• 重要な構造的特徴が欠けている
• プロトン化状態が誤っている

所要時間の目安

手順	計算時間
RFdiffusion（500 設計）	2-4 時間
ProteinMPNN（8000 配列）	1-2 時間
AF2 予測（8000 配列）	12-24 時間
フィルタリングと分析	1-2 時間

合計：1-2 日の計算時間