clinical-research

臨床研究

前向き臨床試験の設計：評価項目、サンプルサイズ／検出力、フェーズゲートの実施可能性。すべての出力は、前提を明記した推定値であり、氏名を特定した担当者に回付されます。このスキルは、臨床的助言を事実として提供することはなく、生物統計家や薬事担当者の代わりにもなりません。

目的

R&D の臨床チーム、医学モニター、生物統計部門が直面するのは、仮説がある段階から提出可能なプロトコルが整っている段階に至るまでです。このスキルでは、最も難しい設計上の判断のうち、次の 3 つを構造化します。

決定論的なツール 3 つ：

1. sample_size_estimator.py — 2 群間の平均値（Cohen の d）、割合（正規近似）、生存時間（Schoenfeld のイベント数）を対象とする、閉形式の検出力／サンプルサイズ計算です。脱落率を加味します。「推定値 — 生物統計家による確認が必要」というバナーを表示します。
2. endpoint_selector.py — 候補となる評価項目を、5 つの重み付き観点（臨床的意義、測定可能性、規制当局の受容性、変化への感度、負担）でスコア化し、それぞれを主要／重要な副次／探索的に分類します。未検証のサロゲート評価項目にはペナルティを適用します。
3. phase_gate_scorer.py — 被験者募集の実現可能性、評価項目の準備状況、統計学的検出力、運用の複雑さ、予算との適合性に基づいて、試験計画を 0～100 点でスコア化します。GO／条件付き GO／再設計／NO-GOと、署名が必要な氏名を特定した担当者を返します。

使用するタイミング

次の場合にこのスキルを呼び出します。

• 主要評価項目を選び、サロゲート評価項目に関する精査に対して、その選択を正当化する必要がある場合。
• プロトコル概要書に記載する、妥当性を説明できる初回のサンプルサイズ推定が必要な場合。
• フェーズゲートレビューの前に、試験計画の実現可能性を評価する必要がある場合。
• 対象となる集団と施設を踏まえ、予定している登録数を達成可能か検証する場合。

このスキルを次の目的には使用しないでください：規制当局への申請資料や臨床評価報告書の作成（ra-qm-team を使用）、助成金の検索や位置付けの検討（research/grants を使用）、実運用中の製品 A/B テストの設計（product-team/experiment-designer を使用）、または生物統計家による最終的なサンプルサイズの妥当性説明の代用。

ワークフロー

1. 概要書を作成する — assets/protocol_synopsis_template.md に記入します（目的、試験デザイン、対象集団、評価項目、統計解析計画のプレースホルダー、署名担当者）。
2. 評価項目を選択する — endpoint_selector.py --input endpoints.json --profile {drug|device|biologic|diagnostic|digital-therapeutic} を実行します。分類結果とサロゲートフラグを確認します。主要評価項目が 1 つを超える場合は、多重性の調整を計画します。
3. サンプルサイズを推定する — sample_size_estimator.py --design {means|proportions|survival} ... を実行します。効果量／差／HR の根拠を、公開済みの情報またはアンカーに基づく情報にたどり、脱落率を加味します。
4. 実現可能性をスコア化する — phase_gate_scorer.py --input study.json --profile <same> --phase {1|2|3|4} を実行します。判定、阻害要因、氏名を特定した担当者を確認します。
5. 承認のため回付する — 概要書と推定値をゲート用資料にまとめます。この資料は推奨案であり、生物統計家、医学モニター、薬事担当者が署名します。

スクリプト

スクリプト	目的	プロファイル
scripts/sample_size_estimator.py	平均値、割合、生存時間の検出力／サンプルサイズ	該当なし（試験デザインによる）
scripts/endpoint_selector.py	5 つの観点で評価項目をスコア化し、分類。サロゲートフラグも表示	drug, device, biologic, diagnostic, digital-therapeutic
scripts/phase_gate_scorer.py	実現可能性を 0～100 点で評価し、GO／条件付き GO／再設計／NO-GO と担当者を提示	drug, device, biologic, diagnostic, digital-therapeutic

3 つすべて：標準ライブラリのみ使用、--help、--sample、--output {human,json}。

オンボーディングとカスタマイズ

開始する前に、オンボーディングの質問票に 一度だけ 回答してください。デフォルト設定と担当者名を記録することで、このスキルのすべてのツールが事前設定されます。カスタマイズが重要です。回答によって、ツールの動作が実際に変わります。

python3 scripts/onboard.py            # interactive (also: --defaults, --set key=value, --reset)
python3 scripts/onboard.py --show     # see the questions + current effective config

回答は ~/.config/research-ops/clinical-research.json（グローバル）または ./.research-ops/clinical-research.json（--scope project）に保存され、config_loader.py によって自動的に読み込まれます。デフォルトの開発領域 プロファイル、デフォルトの alpha / power / dropout、および出力に表示される担当者名（biostatistician / medical monitor / regulatory owner）が設定されます。CLI フラグは保存済みの設定より常に優先されます。RESEARCH_OPS_NO_CONFIG=1 を設定すると、設定は完全に無視されます。

7 つの質問： 開発領域・alpha・power・dropout・biostatistician・medical monitor・regulatory owner。

autoresearch による最適化（オプトイン）

このスキルには、分離されたオプトイン方式の engineering/autoresearch-agent とのブリッジが含まれています。「最適化」または「ループを実行」と依頼した場合に限り、autoresearch の実験が、このスキル独自の実現可能性スコアを基準に、試験計画を反復的に改善します。scripts/ar_evaluator.py が正解データに基づく評価器です。feasibility_composite: <0-100>（高いほど良好）を出力します。

/ar:setup --domain custom --name trial-feasibility \
  --target study.json \
  --eval "python3 ar_evaluator.py --target study.json" \
  --metric feasibility_composite --direction higher
/ar:loop custom/trial-feasibility

分離されています。ハード依存関係はなく、autoresearch は要求された場合にのみ実行されます。また、ループが編集するのは study.json のみで、評価器は編集されません（正解データをロックしています）。

参考資料

• references/study_design_canon.md — ICH E8(R1) 一般的考察、ICH E9 + E9(R1) estimand 補遺、CONSORT 2010、SPIRIT 2013、FDA Multiple Endpoints guidance（2022）。
• references/endpoint_and_power.md — Cohen Statistical Power Analysis、Schoenfeld（1983）の生存期間に基づくサンプルサイズ、FDA Surrogate Endpoint Table / BEST glossary、FDA PRO guidance（2009）、Chow, Shao & Wang Sample Size Calculations in Clinical Research。
• references/trial_operations.md — ICH E6(R2/R3) GCP、TransCelerate のリスクベースモニタリング、FDA RBM guidance、CTTI の被験者募集のベストプラクティス、施設実現可能性スコアリングに関する文献。

前提条件

• サンプルサイズの計算式では、組み込みの z テーブルを用いた正規近似を使用します。これらは初期段階の 推定値 です。最終的な根拠は生物統計担当者が作成します（シミュレーション、アダプティブデザイン、または正確法を使用する場合があります）。
• エンドポイントスコアラーは、--profile で開発領域ごとの 一般的な 規制上の事前情報を適用します。企業または適応症固有の前例がある場合は、その事前情報より優先されます。
• フェーズゲートスコアラーには、プロファイルごとの患者 1 人あたりのコスト基準が組み込まれています。デフォルトを上書きするには、実際の予算を指定してください。
• 検証されていないサロゲートは、主要評価項目の根拠にはできません。スコアラーはペナルティを適用してこれを強制します。

アンチパターン

• 検出力の推定値を確定事実として提示する。 すべての出力は推定値であり、署名が必要な担当者名が記載されています。
• 都合のよい効果量を使って検出力を設定する。 効果量の根拠は、支払える費用から逆算するのではなく、公表済みの MCID またはアンカーベースの MCID に求めてください。
• 検証されていないサロゲートを主要評価項目の根拠にする。 サロゲート評価項目には、対象の適応症における妥当性検証のエビデンスが必要です。
• 多重性を無視する。 主要評価項目が 1 つを超える場合は、事前に alpha の配分を定める必要があります。
• 脱落率による上乗せを省略する。 生の n では試験規模が不足します。1/(1 − dropout) を乗じて上乗せしてください。

対象範囲の違い

関連ツール／隣接ツール	対象範囲	違い
ra-qm-team	ISO 13485 QMS、ISO 14971 リスク、EU MDR 技術文書 + 臨床評価、FDA 510(k)/PMA/De Novo/QSR 申請	こちらは 申請 を担当します。clinical-research はその前段階で 試験 を設計します
research/grants	NIH 資金の探索 + 位置付け	こちらは 資金を探します。このツールは 試験を設計します
product-team/experiment-designer	実際の製品における A/B 仮説 + サンプルサイズ	こちらは 製品実験 です。このツールは 臨床試験 です
research-finance（関連ツール）	研究開発プログラムの予算 + 燃焼率	こちらはプログラムに 資金を提供します。このツールは試験の 範囲を定めます

クイック例

python3 scripts/sample_size_estimator.py --sample
python3 scripts/sample_size_estimator.py --design proportions --p1 0.30 --p2 0.45 --dropout 0.15
python3 scripts/endpoint_selector.py --sample
python3 scripts/phase_gate_scorer.py --sample --output json

サンプルでは、検証されていない血清サイトカインの代替指標（主要評価項目にはできません）を正しく指摘し、PASI-75を主要評価項目として順位付けします。フェーズゲートのサンプルは、担当者名を明示した責任者の連鎖とともに判定を返します。

強制質問ライブラリ（Matt Pocockの厳密な質問規律）

/cs:grill-research-opsまたはオーケストレーターが、質問を1つずつ順番に進めます。各質問には推奨回答と、正典からの引用を付けます。決してまとめて質問しません。

1. 「主要評価項目は臨床アウトカムですか、それとも代替指標ですか？代替指標の場合、FDAの検証済みリストに載っていますか？」 推奨：その適応症で検証済みの代替指標でない限り、臨床アウトカムを選びます。 正典：FDA Surrogate Endpoint Table、BEST（Biomarkers, EndpointS, and other Tools）用語集。

2. 「検出力の計算に用いる最小臨床的重要差はどれくらいですか？その数値の出典はどこですか？」 推奨：公表済み、またはアンカー法に基づくMCIDを引用します。都合のよい効果量を使ってはいけません。 正典：ICH E9、Cohen Statistical Power Analysis。

3. 「どの脱落率を想定していますか？その率を見込んでサンプルサイズを増やしていますか？」 推奨：妥当な根拠のある率を用い、1/(1 − dropout)でnを増やします。 正典：Chow, Shao & Wang、ICH E9(R1)。

4. 「主要評価項目は1つですか、それとも複数ですか？複数の場合、多重性はどのように調整しますか？」 推奨：アルファの配分（階層法／Bonferroni法）を事前に規定します。 正典：FDA Multiple Endpoints guidance（2022）。

5. 「この概要書に署名する、担当者名が明示された生物統計家／医学的モニター／規制担当者は誰ですか？」 推奨：今すぐ氏名を明記します。この出力は推奨であり、プロトコルではありません。 正典：ICH E6(R2) GCPの役割と責任。

深さ優先で進めます。3〜5に進む前に、1〜2を確定します。すべて回答したら、endpoint_selector.py → sample_size_estimator.py → phase_gate_scorer.pyを実行します。