tooluniverse-adverse-outcome-pathway

有害転帰経路と規制上のリスク評価

薬剤の安全性評価とは異なり（tooluniverse-toxicologyを参照）、このスキルは環境化学物質および産業化学物質を対象とし、AOPのストレッサーマッピング、GHS分類、LD50による危険性の定量化、IARC発がん性分類に焦点を当てます。FAERSのシグナルやFDAの医薬品ラベルは対象外です。

使用する場面

研究者から次のような質問があった場合に使用します。

• 「［農薬／溶剤／産業化学物質］に関連するAOPは何ですか？」
• 「［化合物］のGHS危険有害性分類は何ですか？」
• 「［化合物］のLD50はどれくらいですか？」
• 「［化合物］は発がん性物質ですか（IARC分類）？」
• 「［化学物質］はどの遺伝子と相互作用しますか（CTD）？」
• 「［環境化学物質］の規制上のリスク評価」
• 「［化学物質］への曝露と関連する疾患は何ですか？」

FAERSデータがあるFDA承認薬には使用しないでください。その場合は、代わりにtooluniverse-toxicologyを使用してください。

主なツール

ツール	用途	主なパラメーター
AOPWiki_list_aops	キーワードによるAOPの検索	keyword（臓器、影響、または標的名）
AOPWiki_get_aop	AOPの詳細情報：MIE、キーイベント、ストレッサー	aop_id（整数）
PubChemTox_get_toxicity_summary	毒性の概要	cid（PubChem CID）
PubChemTox_get_ghs_classification	GHS危険有害性区分とピクトグラム	cid
PubChemTox_get_carcinogen_classification	IARC／NTP／EPAの発がん性分類	cid
PubChemTox_get_toxicity_values	投与経路および動物種別のLD50／LC50	cid
PubChemTox_get_acute_effects	急性曝露の徴候と症状	cid
CTD_get_chemical_gene_interactions	化学物質と遺伝子の分子相互作用	input_terms（名称またはMeSH ID）
CTD_get_chemical_diseases	化学物質と疾患の関連	input_terms
PubChem_get_CID_by_compound_name	化合物名からPubChem CIDを特定	name

ワークフロー

フェーズ1：化合物の同定

すべてのPubChemTox呼び出しの前に、化学物質名からPubChem CIDを特定します。

PubChem_get_CID_by_compound_name(name="benzo[a]pyrene")
-> cid: 9153 (use for all PubChemTox calls)

注：CTDツールは化学物質名を直接受け付けるため（input_termsパラメーター）、CIDは不要です。

フェーズ2：AOPの検索

臓器の標的と作用機序に関するキーワードで検索し、関連するAOPを見つけます。

AOPWiki_list_aops(keyword="lung")          # organ-level
AOPWiki_list_aops(keyword="DNA damage")    # mechanism-level
AOPWiki_list_aops(keyword="AhR")           # receptor-level

結果から候補となるAOPを2～4件選び、詳細を取得します。

AOPWiki_get_aop(aop_id=58)  # returns MIE, key events, stressors, biological plausibility

AOPWiki_get_aopの応答に含まれる主なフィールド：

• stressors：このAOPを引き起こす化学物質の一覧（検索対象の化合物が記載されているか確認します）
• molecular_initiating_event：最初に生じる分子レベルの変化
• key_events：生物学的イベントの順序立った連鎖
• adverse_outcome：規制上の最終エンドポイント

フェーズ3：危険性の定量化（PubChemTox）

特定したCIDを使用して、4つの危険性クエリを並列で実行します。

PubChemTox_get_ghs_classification(cid=9153)        # GHS category + pictogram
PubChemTox_get_carcinogen_classification(cid=9153)  # IARC Group 1/2A/2B/3
PubChemTox_get_toxicity_values(cid=9153)            # LD50 by route/species
PubChemTox_get_acute_effects(cid=9153)              # signs/symptoms

注：PubChemTox_get_target_organsはデータを返さない場合があるため、任意の項目として扱ってください。

フェーズ4：トキシコゲノミクス（CTD）

化学物質と遺伝子の標的および疾患との関連をマッピングします。

CTD_get_chemical_gene_interactions(input_terms="benzo[a]pyrene")
CTD_get_chemical_diseases(input_terms="benzo[a]pyrene")

CTDの遺伝子標的を、フェーズ2で得られたAOPのキーイベント遺伝子と照合します。

ツールのパラメーターリファレンス

ツール	必須	任意	備考
AOPWiki_list_aops	keyword	—	臓器（「liver」）、影響（「apoptosis」）、または受容体（「PPARalpha」）を使用します
AOPWiki_get_aop	aop_id	—	list_aops の出力に含まれる整数の ID
PubChemTox_get_toxicity_summary	cid	—	PubChem CID の整数値
PubChemTox_get_ghs_classification	cid	—	pictogram_labels（例：「Health Hazard」）を返します
PubChemTox_get_carcinogen_classification	cid	—	IARC グループは classifications[].classification にあります
PubChemTox_get_toxicity_values	cid	—	「LD50 Rat oral 2400 mg/kg」のような値
PubChemTox_get_acute_effects	cid	—	情報が少ない場合もあります。すべての化合物にデータがあるわけではありません
CTD_get_chemical_gene_interactions	input_terms	—	名称または MeSH ID（例：「D001564」）を受け付けます
CTD_get_chemical_diseases	input_terms	—	キュレーション済みのデータを得るには DirectEvidence を「marker/mechanism」でフィルタリングします
PubChem_get_CID_by_compound_name	name	—	CID と SMILES を返します。PubChemTox を呼び出す前に必要です

よくあるパターン

# Pattern: Confirm compound is a stressor in a specific AOP
aop = AOPWiki_get_aop(aop_id=58)
stressors = [s["name"] for s in aop["data"]["stressors"]]
# Check if query chemical appears in stressors list

# Pattern: Extract curated CTD disease associations only
diseases = CTD_get_chemical_diseases(input_terms="rotenone")
curated = [d for d in diseases["data"] if d.get("DirectEvidence")]

# Pattern: GHS carcinogen check
carcinogen = PubChemTox_get_carcinogen_classification(cid=9153)
iarc = [c for c in carcinogen["data"]["classifications"] if "IARC" in c.get("source", "")]

結果の解釈に関する推論フレームワーク

エビデンスの評価

評価	基準	例
強い	OECD 推奨ステータスの AOP、ストレッサーとしてリストされた化合物、CTD と AOPWiki の結果が一致	AOP 58（AhR → 肝腫瘍）は推奨済みで、benzo[a]pyrene がストレッサーであることを確認
中程度	審査中、または十分に文書化された AOP。化合物クラスは一致するが、個別の化合物はリストされていない	AOP は PPARalpha の活性化を肝臓への影響と関連付けています。クエリ対象の化合物はフィブラート類似体です
弱い	開発中の AOP。化合物はリストされていませんが、CTD の遺伝子重複を通じて MIE の標的を共有しています	CTD では AOP の主要イベント遺伝子との標的遺伝子の重複が示されていますが、ストレッサーとしての直接的な記載はありません
不十分	AOP が見つからず、CTD の遺伝子と疾患の関連もなく、有害性データも少ない	毒性データベースに登録情報のない新規化合物

解釈の指針

• AOP の証拠の重み付け評価：OECD 推奨 AOP は専門家による審査を経ており、メカニズム経路の中で最も高い信頼性を示します。AOPWiki で「開発中」の AOP は、主要イベント間の関係が不完全な場合があります。各 AOP を、（1）主要イベント間の関係の生物学的妥当性、（2）実証的な裏付け（用量反応の一致）、（3）主要イベントの必須性（KE を阻害すると AO が防がれるか）に基づいて評価してください。
• 主要イベント間の関係（KER）の強さ：強い KER は、上流と下流の主要イベント間で用量反応と時間的な一致が確認されています。中程度の KER は相関的なエビデンスがあります。弱い KER は妥当性のみに基づいています。連鎖の中で最も弱い KER によって、その経路における AOP 全体の信頼性が決まります。
• ストレッサーの力価の解釈：LD50 値は急性毒性を示します（値が低いほど毒性が強い）。GHS カテゴリー：Cat 1（LD50 <= 5 mg/kg、致死的）、Cat 2（5-50、致死的）、Cat 3（50-300、有毒）、Cat 4（300-2000、有害）、Cat 5（2000-5000、有害のおそれあり）。IARC グループ 1 は発がん性が確認されていること、2A は発がん性がおそらくあること、2B は発がん性がある可能性があること、3 は分類できないことを示します。LD50 値を報告する際は、常に曝露経路と動物種を明記してください。
• CTD との統合：CTD の「直接的なエビデンス」（キュレーション済みのマーカー／メカニズム）は、「推定」による関連より強いエビデンスです。CTD の標的遺伝子が AOP の主要イベント遺伝子と重複する場合、化合物と有害な結果とのメカニズム上の関連が裏付けられます。
• 規制上の背景：リスク評価では、有害性の特定（IARC、GHS）と曝露評価を組み合わせます。曝露がごくわずかな強力な発がん物質は、高曝露の中程度の毒性物質よりリスクが低い場合があります。

統合に関する質問

1. クエリの化合物は、特定された AOP でストレッサーとして明示的に挙げられていますか。それとも、分子標的の共有（CTD 遺伝子の重複）から関連性が推測されていますか？
2. AOP チェーンにおける主要なキーイベント間の関係は、十分な実証的裏付け（用量反応の一致、時間的順序）があるでしょうか。それとも、信頼性を低下させる弱い関連性があるでしょうか？
3. ハザードデータ（LD50、GHS、IARC）は情報源間で一貫していますか。また、AOP の有害転帰が示唆する深刻度を裏付けていますか？
4. CTD の遺伝子と疾患のエビデンスは、AOP が予測する有害転帰を裏付けていますか。それとも、別の経路を示唆する相違点がありますか？
5. 規制上の意思決定において、エビデンス全体の重み（AOP のメカニズム＋ハザードの定量化＋曝露状況）は、リスク分類を裏付けるのに十分ですか？

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フォールバックチェーン

優先手段	フォールバック	条件
特定のキーワードを指定した AOPWiki_list_aops	より広い臓器用語	結果がない場合
PubChemTox_get_target_organs	PubChemTox_get_toxicity_summary	結果が空の場合
CTD_get_chemical_diseases	CTD の相互作用から得た遺伝子を使用した CTD_get_gene_diseases	化合物名が認識されない場合