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がん細胞株のプロファイリングと選定

実験モデルの選定に向けて、がん細胞株を包括的にプロファイリングします。クエリ（がん種、遺伝子、または細胞株名）を、同定の検証、分子特性、遺伝子依存性、薬剤感受性、創薬可能な標的を網羅した実用的なレポートに変換します。

重要な原則：

1. 意思決定を優先 — 「データはこれです」ではなく、「どの細胞株を使うべきか」に答えます
2. 複数の情報源で検証 — DepMap、Cellosaurus、COSMIC、PharmacoDBを相互参照します
3. 実用的な結果を提供 — 根拠を添えて、細胞株を順位付けして推奨します
4. 実用性を重視 — 入手可能性、増殖特性、よくある落とし穴を含めます
5. 遺伝子を考慮 — 注目する遺伝子が指定されている場合は、関連する変異や依存性を持つ細胞株を優先します
6. 情報源を明記 — あらゆる主張についてデータベースの情報源を引用します
7. 英語のクエリを優先 — ユーザーが別の言語で記述していても、ツール呼び出しでは必ず英語の用語を使用します

推測せず、調べる

科学的事実に不確かな点があれば、記憶を頼りに推論するのではなく、まずデータベースを検索します。データベースで検証した回答は、推測よりも常に信頼性が高くなります。

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説明するのではなく、計算する

分析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash経由でPythonコードを記述して実行します。何をするかを説明するのではなく、実行して実際の結果を報告します。ToolUniverseツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で分析します。

使用する場面

以下に使用します：がん種や遺伝子に基づく細胞株の選定、細胞株のプロファイリング、遺伝子依存性、薬剤感受性に関するクエリ、細胞株の比較、変異の確認。

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フェーズ 0：ツールパラメーターの参照（重要）

ツールを呼び出す前に、必ずこの表でパラメーターを確認してください。

ツール	主なパラメーター	備考
DepMap_search_cell_lines	query（必須）	名前で検索します。例：「A549」、「MCF」
DepMap_get_cell_line	model_name または model_id	名前：「A549」、ID：「SIDM00001」
DepMap_get_cell_lines	tissue、cancer_type、page_size	組織で絞り込みます（例：「Lung」）
DepMap_get_gene_dependencies	gene_symbol（必須）、model_id	遺伝子効果スコア。負の値は必須遺伝子を示します
DepMap_search_genes	query（必須）	まず DepMap で遺伝子シンボルを検証します
cellosaurus_search_cell_lines	q（必須）、size	Solr 構文：「id:HeLa」、「ox:9606 AND char:cancer」
cellosaurus_get_cell_line_info	accession（必須、CVCL_ 形式）	細胞株の全レコード
cellosaurus_query_converter	query（必須）	自然言語を Solr 構文に変換します
COSMIC_search_mutations	terms または query、max_results	「BRAF V600E」または遺伝子名を検索します
COSMIC_get_mutations_by_gene	gene または gene_name、max_results	遺伝子のすべての変異
PharmacoDB_get_cell_line	operation="get_cell_line"、cell_name	細胞株のメタデータとデータセット
PharmacoDB_get_experiments	operation="get_experiments"、compound_name、cell_line_name、dataset_name、per_page	薬剤応答データ（IC50、AAC、EC50）
PharmacoDB_get_biomarker_assoc	operation="get_biomarker_associations"、compound_name、tissue_name、mdata_type、per_page	遺伝子と薬剤感受性の相関
PharmacoDB_search	operation="search"、query	PharmacoDB の ID を検索します
CellMarker_search_cancer_markers	operation="search_cancer_markers"、cancer_type、gene_symbol、cell_type	がん細胞マーカー
CellMarker_search_by_gene	operation="search_by_gene"、gene_symbol（必須）、species	その遺伝子を発現する細胞種
HPA_get_comparative_expression_by_gene_and_cellline	gene_name（必須）、cell_line（必須）	対応する細胞株：ishikawa、hela、mcf7、a549、hepg2、jurkat、pc3、rh30、siha、u251
SYNERGxDB_search_combos	drug_name_1、drug_name_2、sample（組織または細胞 ID）	薬剤併用の相乗効果（ZIP、Bliss、Loewe）
SYNERGxDB_list_cell_lines	-	SYNERGxDB のすべての細胞株
DGIdb_get_drug_gene_interactions	genes: list[str]	薬剤標的となる遺伝子との相互作用
OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID	ensemblId、size	遺伝子を標的とする薬剤
STRING_get_network	protein_ids: list[str]、species: int（9606）	遺伝子のコンテキストを把握するための PPI ネットワーク
MyGene_query_genes	query（q ではありません）	遺伝子シンボルを Ensembl ID に解決します
cBioPortal_get_mutations	study_id、gene_list（配列ではなく STRING）	CCLE の細胞株変異

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ワークフローの概要

Input: Cancer type AND/OR Gene of interest AND/OR Cell line name(s)

Phase 1: Cell Line Identification
  - Search and verify cell line identity (Cellosaurus)
  - Get metadata: species, disease, STR profile, cross-references
  - If cancer type given without cell line: find candidate lines (DepMap)

Phase 2: Molecular Profiling
  - Mutation landscape (COSMIC, cBioPortal CCLE)
  - Gene expression (HPA, DepMap)
  - Cancer markers (CellMarker)

Phase 3: Gene Dependencies (CRISPR Screens)
  - Gene essentiality scores from DepMap
  - Identify selectively essential genes
  - Compare across cell lines if multiple candidates

Phase 4: Drug Sensitivity
  - IC50/AAC from PharmacoDB (GDSC, CCLE, CTRPv2, PRISM)
  - Biomarker associations for drug response
  - Drug combination synergy (SYNERGxDB)

Phase 5: Target Druggability & Recommendations
  - Druggable targets (DGIdb, OpenTargets)
  - Final ranked recommendation with rationale

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フェーズ 1：細胞株の特定

目標：細胞株の同一性を検証し、候補を見つけます。

特定の細胞株が指定されている場合：（1）cellosaurus_search_cell_lines(q="id:<NAME>") → CVCL アクセッション、種、疾患、汚染フラグを取得します。（2）STR プロファイルについて、cellosaurus_get_cell_line_info(accession="CVCL_XXXX") を実行します。（3）組織、がん種、MSI、倍数性について、DepMap_get_cell_line(model_name="...") を実行します。（4）データセットについて、PharmacoDB_get_cell_line(operation="get_cell_line", cell_name="...") を実行します。

がん種のみが指定されている場合：（1）DepMap_get_cell_lines(tissue="Lung", page_size=20) を実行します。（2）フェーズ 2～3 で遺伝子変異／依存性によって候補を絞り込みます。（3）CellMarker_search_cancer_markers(operation="search_cancer_markers", cancer_type="Lung") を実行します。

出力：候補となる細胞株の表。名前、組織、がん種、主な識別子を含めます。

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フェーズ 2：分子プロファイリング

目標：変異と発現の状況を評価します。

2A 変異：COSMIC_get_mutations_by_gene(gene="EGFR") + cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="EGFR,KRAS,TP53")。注：gene_list はカンマ区切りの文字列です。CCLE のスタディ ID：ccle_broad_2019。

2B 発現：HPA_get_comparative_expression_by_gene_and_cellline(gene_name="EGFR", cell_line="a549")。対応している細胞株は 10 種類のみです：hela、mcf7、a549、hepg2、jurkat、pc3、rh30、siha、u251、ishikawa。

2C がんマーカー：CellMarker_search_by_gene(operation="search_by_gene", gene_symbol="EGFR", species="Human")

出力：変異テーブル（遺伝子、アミノ酸変化、種類）＋細胞株ごとの発現の概要。

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フェーズ 3：遺伝子依存性（CRISPR スクリーン）

目標：候補細胞株でどの遺伝子が必須かを特定します。

制限事項：DepMap_get_gene_dependencies が返すのは遺伝子のメタデータ（HGNC ID、Ensembl ID）であり、細胞株ごとの CRISPR スコアではありません。Chronos スコアの完全なデータを取得するには、depmap.org からダウンロードする必要があります。

利用可能なツール：（1）DepMap_search_genes(query="EGFR") — 遺伝子が存在することを検証します。（2）DepMap_get_gene_dependencies(gene_symbol="EGFR") — メタデータのみを取得します。（3）代替手段：変異データには cBioPortal CCLE、公開済みのスクリーンには PubMed を利用するか、depmap.org/portal に直接アクセスするよう案内します。

Chronos スコアの解釈（DepMap ポータルより）：<-0.5 = 必須、0 = 必須ではない、-1.0 = 強く必須。一部の系統でのみ必須となる選択的依存性は、治療域があることを示します。

出力：遺伝子の検証結果＋細胞株ごとの変異ステータス。

細胞株ごとの Chronos スコア（API では取得できないデータ）：同梱のスクリプト scripts/depmap_gene_dependency.py を使用します。このスクリプトは、公開ダウンロードインデックスを介して最新の DepMap Public リリース（CRISPRGeneEffect.csv + Model.csv）を一度取得してキャッシュし、依存性に関する質問に直接回答します。注（2026-09-21）：DepMap のダウンロードインデックスは、現在、ファイル一覧ではなくボットチェックのページを返します。スクリプトはこれを回避せずに報告します（終了コード 2）。ブラウザーで https://depmap.org/portal/download/all/ から CRISPRGeneEffect.csv と Model.csv をダウンロードし、キャッシュディレクトリ（$DEPMAP_CACHE_DIR、デフォルトは <tmp>/depmap_cache）に配置してください。キャッシュ済みのファイルは DepMap に接続せずに使用されます。

# Cell lines most dependent on a gene (optionally within a lineage)
python scripts/depmap_gene_dependency.py gene KRAS --lineage Pancreas --top 20
# Genes a given cell line is most dependent on
python scripts/depmap_gene_dependency.py cell-line A375 --top 25

出力：細胞株、系統、原発疾患、Chronos スコア（最も負の値が最も依存性が高いことを示し、< -0.5 ≈ 依存性あり）。選択的依存性を判断するには、系統間で遺伝子のスコアを比較します。

DepMap データを利用できない場合：変異データには cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="KRAS") を使用し、一般的な推奨事項については以下のクイックリファレンステーブルを参照してください。

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フェーズ 4：薬剤感受性

目標：薬剤応答データをプロファイリングします。

4A PharmacoDB：用量反応（IC50、AAC、EC50）には PharmacoDB_get_experiments(operation="get_experiments", compound_name="Erlotinib", cell_line_name="A549", per_page=20) を使用します。細胞株に対するすべての薬剤を取得するには、compound_name を省略します。感受性バイオマーカーには PharmacoDB_get_biomarker_assoc(compound_name="...", tissue_name="...", mdata_type="mutation") を使用します。

4B SYNERGxDB：SYNERGxDB_search_combos(drug_name_1="gemcitabine", drug_name_2="erlotinib", sample="lung")。ZIP が正の場合は相乗効果を示します。対象は細胞毒性薬のみで、標的療法や生物学的製剤は含まれません。

出力：薬剤感受性テーブル（薬剤、IC50、AAC、データセット）＋利用可能な場合は相乗効果データ。

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フェーズ 5：標的の創薬可能性と推奨

5A 創薬可能性：DGIdb_get_drug_gene_interactions(genes=["EGFR", "KRAS"]) + MyGene_query_genes(query="EGFR") → OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID(ensemblId="...", size=10) + STRING_get_network(protein_ids=["EGFR"], species=9606)。

5B 最終推奨：すべてのフェーズの結果を統合します。この特定の用途において、なぜ一方の細胞株がより適しているのかを説明してください。

具体的な基準値による評価基準

基準	重み	スコア 3（最良）	スコア 2（許容範囲）	スコア 1（不良）
変異の一致度	x3	変異が完全に一致（例：KRAS G12D）	同じ遺伝子で変異は異なる	対象遺伝子に変異がない
共変異の単純さ	x2	共変異が少ない（背景がよりクリーン）	共変異が中程度	背景が複雑（ドライバー変異が3つ以上）
遺伝子依存性	x2	DepMap スコア < -0.5（必須）	スコア -0.5〜-0.2（中程度に必須）	スコア > -0.2（必須ではない）
薬剤感受性データ	x1	GDSC、CCLE、PRISM に収録（3件以上のデータセット）	1〜2件のデータセットに収録	薬剤応答データなし
実用面の要因	x1	接着性があり、十分に特性評価され、広く使用されている	浮遊性、またはあまり一般的でない	培養が難しく、汚染されやすい

合計スコア =（各基準のスコア × 重み）の合計。最大値 = 27。合計スコアで細胞株を順位付けします。

用途別のガイダンス

最適な細胞株は、用途によって異なります。

用途	主な要件	追加の考慮事項
CRISPR ノックアウトスクリーニング	接着性の増殖、良好なレンチウイルス導入効率、既存の Cas9 クローン（「-Cas9」派生株を Cellosaurus で確認）	ライブラリーのカバレッジには倍加時間が重要です。72 時間未満が理想です
薬剤感受性試験	PharmacoDB/GDSC に収録され、参照化合物の既知の IC50 があること	併用データについて SYNERGxDB を確認します
異種移植モデル	マウスでの既知の造腫瘍性、利用可能な PDX データ	ヌードマウス／NSG マウスで細胞株が腫瘍を形成するか確認します（Cellosaurus に記載されていることがよくあります）
作用機序	クリーンな遺伝的背景、遺伝子依存性が確認されていること	共変異が少ないほど、表現型の原因を特定しやすくなります
バイオマーカー探索	アイソジェニックペアが利用可能で、オミクスの特性評価が十分であること	アイソジェニックノックアウトが存在するか確認します（Cellosaurus）
薬剤併用	併用データと既知の単剤応答データが SYNERGxDB にあること	相乗効果の評価に ZIP スコアが利用可能

Cellosaurus の派生株

作製済みの派生株を確認してください。これにより、研究室での作業を数カ月短縮できる可能性があります。

• cellosaurus_search_cell_lines(q="ca:<PARENT_LINE>", size=20) — すべての派生株を検索します
• 次の株を探します：Cas9 発現クローン、薬剤耐性派生株、ノックアウト株、蛍光レポーター株
• 例：PANC-1-Cas9-554 から PANC-1-Cas9-559（CVCL_WL48-WL53）は、検証済みの Cas9 クローンです

DepMap API のフォールバック

DepMap_get_gene_dependencies が失敗する場合（一部の遺伝子でよく発生します）：

• Sanger Cell Model Passports API では、すべての遺伝子がインデックス化されていない場合があります。この制限を明記してください。
• CRISPR 依存性データについては、DepMap ポータル（depmap.org）を直接確認するようユーザーに勧めてください。
• 細胞株の変異データの代替ソースとして、cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="<GENE>") を使用してください。

出力：合計スコア、基準ごとの内訳、および最上位候補と次点候補について生物学的根拠を説明する文章での推奨を含む、細胞株の順位表。

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よくある利用パターン

パターン	質問の種類	主なツール（順番）
1	「[がん]＋[遺伝子]に適した細胞株は？」	DepMap_get_cell_lines → DepMap_get_gene_dependencies → COSMIC_get_mutations_by_gene → cBioPortal_get_mutations (ccle_broad_2019) → PharmacoDB_get_experiments → 変異＋依存性＋薬剤感受性で順位付け
2	「細胞株Xのプロファイル」	cellosaurus_search → DepMap_get_cell_line → PharmacoDB_get_cell_line → cBioPortal_get_mutations → HPA発現（対応している場合）→ PharmacoDB_get_experiments
3	「[薬剤]に感受性のある細胞株は？」	DepMap_get_cell_lines（組織で絞り込み）→ PharmacoDB_get_experiments（化合物）→ PharmacoDB_get_biomarker_assoc → AAC（高いほど感受性あり）またはIC50（低いほど感受性あり）で順位付け
4	「AとBを比較」	両方についてパターン2を並行して実行 → 横並びの比較表
5	「[細胞株]の薬剤併用は？」	SYNERGxDB_search_combos → PharmacoDB_get_experiments（単剤の基準値）→ ZIPスコアを用いて相乗効果のある組み合わせを報告

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クイックリファレンス：種類別の一般的ながん細胞株

がんの種類	主な細胞株	一般的な変異
NSCLC	A549 (KRAS G12S), H1975 (EGFR L858R/T790M), PC-9 (EGFR del19), HCC827 (EGFR del19/amp), H460 (KRAS Q61H), H1299 (NRAS Q61K, TP53-null)	KRAS, EGFR, TP53, STK11
乳がん	MCF7 (ER+/PR+), MDA-MB-231 (TNBC, KRAS G13D), T-47D (ER+), BT-474 (HER2+), SK-BR-3 (HER2+)	PIK3CA, TP53, BRCA1/2
大腸がん	HCT116 (KRAS G13D, MSI-H), SW480 (KRAS G12V), HT-29 (BRAF V600E), Caco-2 (APC), LoVo (KRAS G13D, MSI-H)	APC, KRAS, TP53, BRAF
メラノーマ	A375 (BRAF V600E), SK-MEL-28 (BRAF V600E), WM266-4 (BRAF V600D), MeWo (WT BRAF)	BRAF, NRAS, TP53
膵臓がん	PANC-1 (KRAS G12D), MIA PaCa-2 (KRAS G12C), AsPC-1 (KRAS G12D), Capan-1 (BRCA2 mut)	KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4
前立腺がん	PC-3 (AR-negative), LNCaP (AR+, PTEN-null), DU145 (AR-negative), VCaP (AR amp, TMPRSS2-ERG)	AR, PTEN, TP53, RB1
卵巣がん	SKOV3 (HER2+, TP53 mut), OVCAR3 (TP53 mut), A2780 (感受性あり), A2780cis (シスプラチン耐性)	TP53, BRCA1/2
白血病	K562 (CML, BCR-ABL), Jurkat (T-ALL), HL-60 (AML), THP-1 (AML, 単球性)	BCR-ABL, FLT3, NPM1
膠芽腫	U251 (TP53 mut), U87MG (PTEN-null), T98G (TP53/PTEN mut), LN229 (TP53 mut, PTEN WT)	TP53, PTEN, EGFR, IDH1
肝臓がん	HepG2 (肝芽腫, WT TP53), Hep3B (HBV+, TP53-null), Huh7 (HCC, TP53 Y220C)	TP53, CTNNB1, AXIN1

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細胞株IDの相互参照

データベース間で共通キーとして細胞株名を使用します。ID：DepMap=SIDM、Cellosaurus=CVCL、cBioPortal=サンプル（例：A549_LUNG）、PharmacoDB/SYNERGxDB=名前文字列。名前が異なる場合（「HCT 116」と「HCT116」など）は、まずCellosaurusの同義語を確認してください。

変異に基づく絞り込み：cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="KRAS") → amino_acid_changeで絞り込み → 細胞株名を抽出 → 他のデータベースに問い合わせ。

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エラー処理

問題	解決方法
DepMapで細胞株名の検索結果がない	別名を試してください。まずCellosaurusの同義語を確認します
cBioPortalのCCLE研究IDが不明	既定のCCLE研究としてccle_broad_2019を使用します
PharmacoDBの細胞株名が一致しない	PharmacoDB_search(operation="search", query="<name>")を使用して正式名を検索します
HPAが細胞株に対応していない	対応しているのは10種類（hela、mcf7、a549、hepg2、jurkat、pc3、rh30、siha、u251、ishikawa）のみです。それ以外の細胞株ではHPAを省略してください
DepMapで遺伝子記号が見つからない	DepMap_search_genes(query="<symbol>")を使用して別名を確認します
Cellosaurusのアクセッション形式	CVCL_XXXX形式である必要があります。名前しかわからない場合は、先に検索してください
SYNERGxDBで薬剤併用の結果がない	その薬剤がデータベースに含まれていない可能性があります。SYNERGxDBが対象とするのは細胞毒性薬剤であり、ほとんどの分子標的治療薬は含まれません

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完全性チェックリスト

レポートを確定する前に、以下を確認してください。

• 細胞株の同一性を確認済み（Cellosaurus または DepMap）
• 種がヒトであることを確認済み（別途指定がない場合）
• 主要な変異を記録済み（COSMIC または cBioPortal）
• 遺伝子依存性を評価済み（対象遺伝子が指定されている場合は DepMap CRISPR）
• 薬剤感受性データを含めている（PharmacoDB、少なくとも1つのデータセット）
• 主要な標的の創薬可能性を確認済み（DGIdb または OpenTargets）
• 実用的な推奨事項を提示済み（生データだけではない）
• すべての主張に出典データベースを記載済み
• 既知の制限事項を明記済み（データの欠落、未対応の細胞株）