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化学物質の安全性・毒性評価

毒性評価：化学物質を特定し、既知の危険性（GHS、IARC）を確認してから、ADMET 予測を調べます。毒性は用量によって決まるため、必ず曝露量を考慮してください。高用量では毒性がある化合物でも、関連する曝露量では安全な場合があります。急性毒性（LD50、GHS カテゴリー）と慢性ハザード（発がん性、内分泌かく乱）を区別してください。それぞれに異なるリスク管理アプローチが必要です。計算による予測（ADMETAI）は T3 のエビデンスであり、入手可能な場合は必ず PubChemTox または FDA ラベルの実験データで裏付けてください。予測と実験のエビデンスが食い違う場合は、必ず実験結果を優先してください。

推測せず、必ず検索する：GHS カテゴリー、IARC 分類、CTD の疾患との関連を決して推測せず、報告する前に必ず PubChemTox と CTD のツールを呼び出して最新の分類を取得してください。

予測 AI モデル、キュレーション済みのトキシコゲノミクスデータベース、規制当局の安全性データ、化学物質と生物学的相互作用のネットワークを統合した、包括的な化学物質安全性分析です。

このスキルを使用する場面

トリガー：

• 「この化学物質には毒性がありますか？」／「[薬剤／化学物質] の安全性プロファイルを評価してください」
• 「[SMILES] の ADMET 特性は何ですか？」
• 「[化学物質] はどの遺伝子と相互作用しますか？」／「[化学物質] への曝露と関連する疾患は何ですか？」
• 「医薬品の安全性評価」／「環境衛生リスク」／「化学物質のハザードプロファイリング」

ユースケース：

1. 予測毒性学：SMILES を使用した AI 予測エンドポイント（AMES、DILI、LD50、発がん性、hERG）
2. ADMET プロファイリング：吸収、分布、代謝、排泄、毒性
3. トキシコゲノミクス：CTD に基づく化学物質・遺伝子・疾患のマッピング
4. 規制当局の安全性情報：FDA ラベルの警告、禁忌、有害反応
5. 医薬品の安全性：DrugBank の安全性情報と FDA ラベルの統合
6. 化学物質とタンパク質の相互作用：STITCH に基づく相互作用ネットワーク
7. 環境毒性学：汚染物質に関する化学物質と疾患の関連

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説明せずに計算する

分析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash 経由で Python コードを記述して実行してください。何をするか説明するのではなく、実行して実際の結果を報告してください。ToolUniverse のツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で分析してください。

主な原則

1. レポートを先に作成 - まずレポートファイルを作成し、その後、段階的に内容を追加します
2. ツールパラメーターの確認 - 初めて使うツールを呼び出す前に、get_tool_info でパラメーターを確認します
3. エビデンスの評価 - すべての安全性に関する主張を、エビデンスの強さ（T1～T4）で評価します
4. 出典の明記 - すべての毒性に関する知見に、本文中で出典を明記します
5. 必須項目の網羅 - すべてのセクションを、データまたは「データなし」という明示的な注記で埋めます
6. 最初に曖昧さを解消 - 分析の前に化合物の同一性（名称 -> SMILES、CID、ChEMBL ID）を確定します
7. 陰性結果も記録 - 「毒性のシグナルは見つかりませんでした」もデータです。空のセクションは不備です
8. 保守的なリスク評価 - エビデンスが曖昧な場合は、「さらなる調査が必要」と明記します
9. 英語を優先したクエリ - ツール呼び出しでは、必ず英語の化学物質名／医薬品名を使用します

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エビデンス評価システム（必須）

Tier	Symbol	Criteria	Examples
T1	[T1]	直接的なヒトのエビデンス、規制当局の判断	FDA の枠囲み警告、臨床試験での毒性
T2	[T2]	動物試験、妥当性が確認された in vitro 試験	非臨床毒性試験、AMES 陽性、動物の LD50
T3	[T3]	計算による予測、関連データ	ADMET-AI の予測、CTD の関連情報
T4	[T4]	データベースの注釈、テキストマイニングによる情報	文献での言及、未検証のデータベースエントリー

エビデンス評価は、必ず以下に記載してください：エグゼクティブサマリー、毒性予測、規制当局の安全性情報、化学物質と遺伝子の相互作用、リスク評価。

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コア戦略：8つの調査フェーズ

Chemical/Drug Query
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+-- PHASE 0: Compound Disambiguation (ALWAYS FIRST)
|   Resolve name -> SMILES, PubChem CID, ChEMBL ID, formula, weight
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+-- PHASE 1: Predictive Toxicology (ADMET-AI)
|   AMES, DILI, ClinTox, carcinogenicity, LD50, hERG, skin reaction
|   Stress response pathways, nuclear receptor activity
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+-- PHASE 2: ADMET Properties
|   BBB penetrance, bioavailability, clearance, CYP interactions, physicochemical
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+-- PHASE 3: Toxicogenomics (CTD)
|   Chemical-gene interactions, chemical-disease associations
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+-- PHASE 4: Regulatory Safety (FDA Labels)
|   Boxed warnings, contraindications, adverse reactions, nonclinical tox
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+-- PHASE 5: Drug Safety Profile (DrugBank)
|   Toxicity data, contraindications, drug interactions
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+-- PHASE 6: Chemical-Protein Interactions (STITCH)
|   Direct binding, off-target effects, interaction confidence
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+-- PHASE 7: Structural Alerts (ChEMBL)
|   PAINS, Brenk, Glaxo structural alerts
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+-- SYNTHESIS: Integrated Risk Assessment
    Risk classification, evidence summary, data gaps, recommendations

各フェーズのツールパラメータ、判断ロジック、出力テンプレート、フォールバック戦略の詳細については、phase-procedures-detailed.md を参照してください。

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フェーズ別ツールの概要

フェーズ 0：化合物の曖昧さの解消

• PubChem_get_CID_by_compound_name（name: str）
• PubChem_get_compound_properties_by_CID（cid: int）
• ChEMBL_get_molecule（ChEMBL ID が利用可能な場合）

フェーズ 1：毒性予測

依存関係：ADMET-AI ツールには pip install tooluniverse[ml] が必要です。利用できない場合は、フェーズ 3 に進み、代替として CTD と PubChemTox を使用してください。

• ADMETAI_predict_toxicity（smiles: list[str]）— AMES、DILI、ClinTox、LD50、hERG など
• ADMETAI_predict_stress_response（smiles: list[str]）
• ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity（smiles: list[str]）

フェーズ 2：ADMET 特性

• ADMETAI_predict_BBB_penetrance / _bioavailability / _clearance_distribution / _CYP_interactions / _physicochemical_properties / _solubility_lipophilicity_hydration（すべて smiles: list[str] を指定）

フェーズ 3：毒性ゲノミクス

• CTD_get_chemical_gene_interactions（input_terms: str）— 化学物質名を指定すると、種を横断した遺伝子相互作用を返します
• CTD_get_chemical_diseases（input_terms: str）— エビデンスタイプを含む化学物質と疾患の関連

フェーズ 3.5：PubChem 毒性データ

• PubChemTox_get_toxicity_values（cid: int）— LD50、LC50、NOAEL の参考値
• PubChemTox_get_ghs_classification（cid: int）— GHS ハザード分類と絵表示
• PubChemTox_get_carcinogen_classification（cid: int）— NTP/IARC の発がん性評価
• PubChemTox_get_acute_effects（cid: int）— 曝露経路／種別の急性毒性
• PubChemTox_get_toxicity_summary（cid: int）— 統合毒性概要

フェーズ 3.6：有害転帰経路

• AOPWiki_list_aops（keyword: str）— 化学物質／メカニズムに関連する AOP を検索します
• AOPWiki_get_aop（aop_id: int）— AOP の詳細全般：MIE、キーイベント、有害転帰

フェーズ 3.7：環境曝露の状況（米国施設）

曝露／環境正義のスクリーニングに使用します。集団レベルの曝露を評価する前に、地域社会の近くにある規制対象施設を特定します。

• EPA_search_tri_facilities（state、city、limit）— 有害化学物質の排出を報告する有害物質排出インベントリ施設
• EPA_search_frs_facilities（state、city、limit）— より広範な立地／許認可の状況を把握するための施設登録サービス（EPA 規制対象施設全般）

フェーズ 4：規制上の安全性（医薬品のみ）

環境化学物質：フェーズ 4～5 はスキップしてください（FDA ラベル／DrugBank がありません）。代わりに CTD、PubChemTox、AOPWiki を使用してください。

• FDA_get_boxed_warning_info_by_drug_name / _contraindications_ / _adverse_reactions_ / _warnings_（すべて drug_name: str を指定）

フェーズ 5：医薬品の安全性（医薬品のみ）

• drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id（query、case_sensitive、exact_match、limit — 4つすべて必須）

フェーズ 6：化学物質とタンパク質の相互作用

• STITCH_get_chemical_protein_interactions（identifiers: list[str]、species: int）
• フォールバック（STITCH が工業用化学物質で失敗する場合）：主要な標的遺伝子（例：内分泌かく乱物質の ESR1）に対して STRING_get_interaction_partners を使用します
• DGIdb_get_drug_gene_interactions（genes: list[str]）— 標的としての創薬可能性に関する状況

フェーズ 7：構造アラート

• ChEMBL_search_compound_structural_alerts（molecule_chembl_id: str）
• DrugProps_pains_filter（smiles: str）— SMILES 文字列から PAINS／Brenk／NIH アラートの部分構造を直接スクリーニングする RDKit FilterCatalog です。まだ ChEMBL ID がない（新規／治験中の化合物）場合は、SMILES のみで利用できるため、このツールを使用してください。実際に確認されたレスポンスは {"is_clean": bool, "pains": {"pass": bool, "matches": [...], "count": int}}（Brenk／NIH のサブオブジェクトも含む）です。ヒットが別のフィルターによる場合、化合物の is_clean: false と pains.pass: true が同時に成り立つことがあります。そのため、トップレベルのフラグだけでなく、各サブフィルター固有の pass フィールドを確認してください。
• DrugProps_lipinski_filter（smiles: str）— 1 回の呼び出しで、Rule-of-Five に加え、Veber／Pfizer-3-75／Egan／Ghose のドラッグライクネスフィルターを適用します（MW、cLogP、HBD、HBA、TPSA、回転可能結合、Csp3 分率、ルールセットごとの合格／不合格）。ADMET-AI と併せた経口ドラッグライクネスの簡易スクリーニングとして、フェーズ 0／2 に追加してください。
• DrugProps_calculate_qed（smiles: str）— 定量的ドラッグライクネス推定値（Bickerton ら、2012 年）です。8 つの記述子を統合した単一の 0～1 のスコアで、実際に確認されたカテゴリには "Medium (borderline)" と "High" があります。化合物ごとに 8 つの記述子を個別に確認するよりも、候補構造を複数比較する際の要約値として役立ちます。

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リスク分類マトリックス

リスクレベル	判定基準
重大	FDA の枠付き警告、または複数の [T1] 毒性所見、または DILI と hERG がともに陽性
高	FDA 警告、または [T2] 動物毒性、または複数の ADMET エンドポイントが陽性
中	一部の [T3] 予測が陽性、または CTD の疾患関連情報、または構造アラート
低	すべての ADMET エンドポイントが陰性で、FDA／DrugBank のフラグがなく、CTD に懸念事項もない
データ不足	データが返されたフェーズが 3 未満

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レポート構成

# Chemical Safety & Toxicology Report: [Compound Name]
**Generated**: YYYY-MM-DD | **SMILES**: [...] | **CID**: [...]

## Executive Summary (risk classification + key findings, all graded)
## 1. Compound Identity (disambiguation table)
## 2. Predictive Toxicology (ADMET-AI endpoints)
## 3. ADMET Profile (absorption, distribution, metabolism, excretion)
## 4. Toxicogenomics (CTD chemical-gene-disease)
## 5. Regulatory Safety (FDA label data)
## 6. Drug Safety Profile (DrugBank)
## 7. Chemical-Protein Interactions (STITCH network)
## 8. Structural Alerts (ChEMBL)
## 9. Integrated Risk Assessment (classification, evidence summary, gaps, recommendations)
## Appendix: Methods and Data Sources

各セクションのテンプレートと表の例については、report-templates.md を参照してください。

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必須の完全性チェックリスト

• フェーズ 0：化合物を特定（最低限、SMILES と CID）
• フェーズ 1：毒性エンドポイントを 5 つ以上確認、または「予測を利用できません」
• フェーズ 2：ADMET の A／D／M／E セクションを確認、または「利用できません」
• フェーズ 3：CTD を照会し、結果または「CTD にデータがありません」
• フェーズ 4：FDA のラベルを照会し、結果または「FDA 承認済みではありません」
• フェーズ 5：DrugBank を照会し、結果または「見つかりません」
• フェーズ 6：STITCH を照会し、結果または「利用可能なデータがありません」
• フェーズ 7：構造アラートを確認、または「ChEMBL ID を利用できません」
• 統合：根拠の要約を添えたリスク分類
• エビデンス評価：すべての所見に [T1]～[T4] の注釈を付与
• データギャップ：明示的に列挙

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よくある利用パターン

1. 新規化合物：SMILES -> フェーズ 0（特定） -> フェーズ 1（毒性） -> フェーズ 2（ADMET） -> フェーズ 7（構造アラート） -> 統合
2. 承認済み医薬品のレビュー：医薬品名 -> すべてのフェーズ（0～7） -> 完全な安全性評価書
3. 環境化学物質：化学物質名 -> フェーズ 0 -> フェーズ 1～2 -> フェーズ 3（CTD、重要） -> フェーズ 6（STITCH） -> 統合
4. バッチスクリーニング：複数の SMILES -> フェーズ 0 -> フェーズ 1～2（バッチ） -> 比較表 -> 統合
5. 毒性ゲノミクスの詳細調査：化学物質と関心のある遺伝子／疾患 -> フェーズ 0 -> フェーズ 3（CTD を拡張して調査） -> 文献 -> 統合

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制限事項

• ADMET-AI：計算による [T3] であり、実験試験の代わりにはなりません
• CTD：最新の文献に反映されるまで 6～12 か月遅れることがあります
• FDA：FDA 承認済み医薬品のみを対象としており、環境化学物質には適用できません
• DrugBank：主に医薬品を対象としており、工業化学物質の収載は限定的です
• STITCH：スコアのしきい値を下げると、偽陽性が増加します
• ChEMBL：構造アラートの確認には ChEMBL ID が必要であり、すべての化合物に ID があるわけではありません
• 新規化合物：ADMET-AI の予測しか得られない場合があります（データベースのエビデンスなし）
• SMILES の有効性：無効な SMILES は ADMET-AI のエラーの原因になります

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参照ファイル

• phase-procedures-detailed.md - 各フェーズの完全なツールパラメーター、判断ロジック、出力テンプレート、フォールバック戦略
• evidence-grading.md - エビデンス評価の詳細と例
• report-templates.md - 例の表を含む、レポート各セクションの完全なテンプレート
• phase-details.md - フェーズに関する追加情報
• test_skill.py - テストスイート

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概要

統合ツールの総数：6 つのデータベース（ADMET-AI、CTD、FDA、DrugBank、STITCH、ChEMBL）にまたがる 25 以上のツール

最適な用途：医薬品の安全性評価、化学物質のハザードプロファイリング、環境毒性学、ADMET 特性評価、毒性ゲノム解析

出力：リスク分類（Critical/High/Medium/Low）、エビデンス評価［T1-T4］、実行可能な推奨事項を含む構造化 Markdown レポート