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化学物質の安全性・毒性評価

予測 AI モデル、精選されたトキシコゲノミクスデータベース、規制当局の安全性データ、化学物質と生物の相互作用ネットワークを統合した、包括的な化学物質の安全性・毒性分析です。エビデンスの評価を含む、構造化されたリスク評価レポートを作成します。

このスキルを使用するタイミング

トリガー:

• 「この化学物質には毒性がありますか？」／「[compound] の毒性エンドポイントは何ですか？」
• 「[drug/chemical] の安全性プロファイルを評価してください」
• 「[SMILES] の ADMET 特性は何ですか？」
• 「[chemical] はどの遺伝子と相互作用しますか？」
• 「[chemical] への曝露と関連する疾患は何ですか？」
• 「これらの分子の毒性を予測してください」
• 「[drug name] の医薬品安全性評価」
• 「[chemical] の環境健康リスク」
• 「化学物質のハザードプロファイリング」
• 「[compound] のトキシコゲノミクス分析」

ユースケース:

1. 予測毒性学: SMILES を用いて、新規化合物の毒性エンドポイント（AMES 変異原性、DILI、LD50、発がん性、皮膚反応）を AI で予測します
2. ADMET プロファイリング: 吸収、分布、代謝、排泄、毒性を包括的に評価します
3. トキシコゲノミクス: CTD に基づく化学物質と遺伝子の相互作用マッピング、および遺伝子と疾患の関連付けを行います
4. 規制上の安全性: FDA の添付文書の警告、枠付き警告、禁忌、副作用を確認します
5. 医薬品安全性評価: DrugBank の安全性情報、FDA の添付文書、有害事象データを組み合わせて評価します
6. 化学物質とタンパク質の相互作用: STITCH に基づく化学物質とタンパク質の結合および相互作用ネットワークを確認します
7. 環境毒性学: 環境汚染物質と疾患の関連を評価します

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主要な原則

1. レポートを先に作成 - まずレポートファイルを作成し、その後段階的に内容を入力します
2. ツールパラメーターの確認 - 不慣れなツールを呼び出す前に、get_tool_info でパラメーターを確認します
3. エビデンスの評価 - 安全性に関するすべての主張を、エビデンスの強さ（T1～T4）に基づいて評価します
4. 引用の要件 - 毒性に関するすべての所見に、本文中で情報源を明記する必要があります
5. 完全性の必須要件 - すべてのセクションに、最低限のデータまたは「データなし」という明示的な注記を含める必要があります
6. 最初に曖昧さを解消 - 分析前に、化合物の同一性（名称 -> SMILES、CID、ChEMBL ID）を特定します
7. 否定的な結果も記録 - 「毒性シグナルは見つかりませんでした」もデータです。空のセクションは不備です
8. 保守的なリスク評価 - エビデンスが曖昧な場合は、「さらなる調査が必要」と明記します
9. 英語でのクエリを優先 - ツール呼び出しでは、常に化学物質名や医薬品名を英語で指定します

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エビデンス評価システム（必須）

毒性に関するすべての主張を、エビデンスの強さに基づいて評価します。

ティア	記号	基準	例
T1	[T1]	ヒトの直接的なエビデンス、規制当局の判断	FDA の枠付き警告、臨床試験での毒性、ヒトの症例報告
T2	[T2]	動物試験、検証済みの in vitro 試験	非臨床毒性学、AMES 陽性、動物の LD50
T3	[T3]	計算による予測、関連データ	ADMET-AI の予測、CTD の関連情報、QSAR モデル
T4	[T4]	データベースの注釈、テキストマイニングによる情報	文献での言及、検証なしのデータベース項目

エビデンス評価が必須の箇所

エビデンスの評価は、以下に必ず記載してください。

1. エグゼクティブサマリー - 主要な毒性所見を評価します
2. 毒性予測 - すべての ADMET-AI エンドポイントに信頼度の注記を付けます
3. 規制上の安全性 - FDA の所見に [T1] を付けます
4. 化学物質と遺伝子の相互作用 - CTD データにキュレーション状況を明記します
5. リスク評価 - 根拠となるエビデンスのティアを添えて、最終的なリスク分類を示します

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中核戦略：8 つの調査領域

Chemical/Drug Query
|
+-- PHASE 0: Compound Disambiguation (ALWAYS FIRST)
|   +-- Resolve name -> SMILES, PubChem CID, ChEMBL ID
|   +-- Get molecular formula, weight, canonical structure
|
+-- PHASE 1: Predictive Toxicology (ADMET-AI)
|   +-- Mutagenicity (AMES)
|   +-- Hepatotoxicity (DILI, ClinTox)
|   +-- Carcinogenicity
|   +-- Acute toxicity (LD50)
|   +-- Skin reactions
|   +-- Stress response pathways
|   +-- Nuclear receptor activity
|
+-- PHASE 2: ADMET Properties
|   +-- Absorption: BBB penetrance, bioavailability
|   +-- Distribution: clearance, volume of distribution
|   +-- Metabolism: CYP interactions (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)
|   +-- Physicochemical: solubility, lipophilicity, pKa
|
+-- PHASE 3: Toxicogenomics (CTD)
|   +-- Chemical-gene interactions
|   +-- Chemical-disease associations
|   +-- Affected biological pathways
|
+-- PHASE 4: Regulatory Safety (FDA Labels)
|   +-- Boxed warnings (Black Box)
|   +-- Contraindications
|   +-- Adverse reactions
|   +-- Warnings and precautions
|   +-- Nonclinical toxicology
|
+-- PHASE 5: Drug Safety Profile (DrugBank)
|   +-- Toxicity data
|   +-- Contraindications
|   +-- Drug interactions affecting safety
|
+-- PHASE 6: Chemical-Protein Interactions (STITCH)
|   +-- Direct chemical-protein binding
|   +-- Interaction confidence scores
|   +-- Off-target effects
|
+-- PHASE 7: Structural Alerts (ChEMBL)
|   +-- Known toxic substructures (PAINS, Brenk)
|   +-- Structural alert flags
|
+-- SYNTHESIS: Integrated Risk Assessment
    +-- Aggregate all evidence tiers
    +-- Risk classification (Low/Medium/High/Critical)
    +-- Data gaps and recommendations

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フェーズ 0：化合物の曖昧さの解消（必ず最初に実施）

重要: 分析を始める前に、化合物の同一性を特定してください。

対応する入力形式

入力形式	解決方法
薬剤名（例：「Aspirin」）	PubChem_get_CID_by_compound_name -> properties から SMILES を取得
SMILES 文字列	ADMET-AI にはそのまま使用し、その他のツール用には CID に解決
PubChem CID	PubChem_get_compound_properties_by_CID -> SMILES + name を取得
ChEMBL ID	ChEMBL_get_molecule -> SMILES + properties を取得

解決手順

1. 入力の検出：入力が name、SMILES、CID、ChEMBL ID のいずれかを判定します
   • SMILES：一般的な SMILES 文字（=、#、[、]、(、)、c、n、o）を含み、途中に空白がない
   • CID：数字のみ
   • ChEMBL：「CHEMBL」で始まる
   • それ以外：化合物名として扱う
2. 名前から CID への変換：PubChem_get_CID_by_compound_name(name=<compound_name>)
3. CID から properties への変換：PubChem_get_compound_properties_by_CID(cid=<cid>)
4. SMILES の抽出：PubChem の properties から SMILES を取得します（応答形式に応じて、フィールドは ConnectivitySMILES、CanonicalSMILES、または IsomericSMILES）
5. 解決済み ID の保存：name、smiles、cid、formula、weight、inchi を含む dict を保持します

曖昧性解消の出力

## Compound Identity

| Property | Value |
|----------|-------|
| **Name** | Acetaminophen |
| **PubChem CID** | 1983 |
| **SMILES** | CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 |
| **Formula** | C8H9NO2 |
| **Molecular Weight** | 151.16 |
| **InChI** | InChI=1S/C8H9NO2/... |

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フェーズ 1：予測毒性学（ADMET-AI）

実行条件：SMILES を利用できる場合（フェーズ 0 から取得、または直接指定）

目的：AI 予測による包括的な毒性エンドポイントを実行します

使用するツール

すべての ADMET-AI ツールは同じパラメーター形式を受け取ります。

ツール	予測エンドポイント	パラメーター
ADMETAI_predict_toxicity	AMES、Carcinogens_Lagunin、ClinTox、DILI、LD50_Zhu、Skin_Reaction、hERG	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_stress_response	ストレス応答経路の活性化（ARE、ATAD5、HSE、MMP、p53）	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity	AhR、AR、ER、PPARg、Aromatase の核内受容体活性	smiles: list[str]

ワークフロー

1. ADMETAI_predict_toxicity(smiles=[resolved_smiles]) を呼び出します
2. ADMETAI_predict_stress_response(smiles=[resolved_smiles]) を呼び出します
3. ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity(smiles=[resolved_smiles]) を呼び出します
4. 各エンドポイントの予測を解釈します。
   • 分類エンドポイント：Active (1) = 毒性シグナルあり、Inactive (0) = シグナルなし
   • 回帰エンドポイント（LD50）：数値を状況説明とともに報告します
   • すべての予測は [T3]（計算予測）として評価します

判定ロジック

• 複数の SMILES：1 回の呼び出しで最大約 10 個の SMILES をバッチ処理できます
• 予測の失敗：ADMET-AI が失敗した場合は「予測を利用できません」と記載します（レポート全体を失敗させないでください）
• 信頼度：AI 予測は [T3] のエビデンスであり、決定的なものではないことを記載します
• hERG フラグ：hERG = Active の場合は目立つようにフラグを付けます（心臓安全性のリスク）
• AMES フラグ：AMES = Active の場合は目立つようにフラグを付けます（変異原性の懸念）
• DILI フラグ：DILI = Active の場合は目立つようにフラグを付けます（肝毒性の懸念）

出力テーブル

### Toxicity Predictions [T3]

| Endpoint | Prediction | Interpretation | Concern Level |
|----------|-----------|---------------|---------------|
| AMES Mutagenicity | Inactive | No mutagenic signal | Low |
| Carcinogenicity | Inactive | No carcinogenic signal | Low |
| ClinTox | Active | Clinical toxicity signal | HIGH |
| DILI | Active | Drug-induced liver injury risk | HIGH |
| LD50 (Zhu) | 2.45 log(mg/kg) | ~282 mg/kg (moderate) | Medium |
| Skin Reaction | Inactive | No skin sensitization signal | Low |
| hERG Inhibition | Active | Cardiac arrhythmia risk | HIGH |

*All predictions from ADMET-AI. Evidence tier: [T3] (computational prediction)*

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フェーズ 2：ADMET 特性

実行条件：SMILES を利用できる場合

目的：毒性以外も含めて、ADMET を包括的に特性評価します

使用するツール

ツール	予測する特性	パラメーター
ADMETAI_predict_BBB_penetrance	血液脳関門通過確率	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_bioavailability	経口バイオアベイラビリティ（F20%、F30%）	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_clearance_distribution	クリアランス、VDss、半減期、PPB	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_CYP_interactions	CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4 の阻害／基質	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_physicochemical_properties	LogP、LogD、LogS、MW、pKa	smiles: list[str]
ADMETAI_predict_solubility_lipophilicity_hydration	水溶解度、親油性、水和自由エネルギー	smiles: list[str]

ワークフロー

1. ADMET ツールを6つすべて並列で呼び出します（それぞれ独立した呼び出しです）
2. 結果を吸収／分布／代謝／排泄のセクションにまとめます
3. 物理化学的特性に基づき、リピンスキーのRule of 5への適合性を評価します
4. CYP阻害プロファイルから薬物間相互作用のリスクを特定します

判断ロジック

• BBB透過性あり＋毒性：BBB = Yes で、いずれかの中枢神経系毒性エンドポイントが有効な場合、神経毒性のリスクとしてフラグを立てます
• バイオアベイラビリティが低い：F20% = Low の場合、吸収に関する懸念を記載します
• CYP阻害剤：CYP3A4 inhibitor = Yes の場合、高い薬物間相互作用リスクとしてフラグを立てます
• リピンスキー則の違反：違反数を数え、薬物様性の評価を報告します

出力形式

### ADMET Profile [T3]

#### Absorption
| Property | Value | Interpretation |
|----------|-------|----------------|
| BBB Penetrance | Yes | Crosses blood-brain barrier |
| Bioavailability (F20%) | 85% | Good oral absorption |

#### Distribution
| Property | Value | Interpretation |
|----------|-------|----------------|
| VDss | 1.2 L/kg | Moderate tissue distribution |
| PPB | 92% | Highly protein bound |

#### Metabolism
| CYP Enzyme | Substrate | Inhibitor |
|------------|-----------|-----------|
| CYP1A2 | No | No |
| CYP2C9 | Yes | No |
| CYP2C19 | No | No |
| CYP2D6 | No | No |
| CYP3A4 | Yes | Yes (DDI risk) |

#### Excretion
| Property | Value | Interpretation |
|----------|-------|----------------|
| Clearance | 8.5 mL/min/kg | Moderate clearance |
| Half-life | 6.2 h | Moderate half-life |

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フェーズ3：トキシコゲノミクス（CTD）

対象となる条件：化合物名が特定されている

目的：キュレーション済みのCTDデータから、化学物質と遺伝子・疾患の関係をマッピングします

使用するツール

ツール	機能	パラメーター
CTD_get_chemical_gene_interactions	化学物質の影響を受ける遺伝子	input_terms: str（化学物質名）
CTD_get_chemical_diseases	化学物質への曝露に関連する疾患	input_terms: str（化学物質名）

ワークフロー

1. CTD_get_chemical_gene_interactions(input_terms=compound_name) を呼び出します
2. CTD_get_chemical_diseases(input_terms=compound_name) を呼び出します
3. 遺伝子相互作用を解析し、遺伝子シンボルと相互作用の種類（発現の増加／減少、結合など）を抽出します
4. 疾患との関連を解析し、疾患名とエビデンスの種類（マーカー／メカニズム／治療）を抽出します
5. 遺伝子リストから、最も影響を受ける生物学的プロセスを特定します

判断ロジック

• 直接的なエビデンスと推定されたエビデンス：CTDでは、キュレーション済みの直接的なエビデンスと推定された関連を区別します
• 治療と毒性：疾患との関連は、治療的（薬剤が疾患を治療する）な場合と、有害（化学物質が疾患を引き起こす）な場合があります
• 遺伝子相互作用の種類：発現の変化、結合、活性の調節を区別します
• マーカー／メカニズムを優先：これらは単なる関連よりも強い因果的エビデンスを示します
• キュレーション済みデータは[T2]と評価：文献に基づくCTDの直接的なキュレーション済みエビデンスです
• 推定データは[T3]と評価：計算により推定された関連です

出力形式

### Toxicogenomics (CTD) [T2/T3]

#### Chemical-Gene Interactions (Top 20)
| Gene | Interaction | Type | Evidence |
|------|------------|------|----------|
| CYP1A2 | increases expression | mRNA | [T2] curated |
| TP53 | affects activity | protein | [T2] curated |
| ...  | ... | ... | ... |

**Total interactions found**: 156
**Top affected pathways**: Xenobiotic metabolism, Apoptosis, DNA damage response

#### Chemical-Disease Associations (Top 10)
| Disease | Association Type | Evidence |
|---------|-----------------|----------|
| Liver Neoplasms | marker/mechanism | [T2] curated |
| Contact Dermatitis | therapeutic | [T2] curated |
| ... | ... | ... |

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フェーズ4：規制上の安全性（FDAラベル）

対象となる条件：化合物に承認済みの医薬品名がある

目的：FDAの医薬品ラベルから規制上の安全性情報を抽出します

使用するツール

ツール	取得する情報	パラメーター
FDA_get_boxed_warning_info_by_drug_name	ブラックボックス警告（最も重大）	drug_name: str
FDA_get_contraindications_by_drug_name	絶対的禁忌	drug_name: str
FDA_get_adverse_reactions_by_drug_name	既知の副作用	drug_name: str
FDA_get_warnings_by_drug_name	警告と使用上の注意	drug_name: str
FDA_get_nonclinical_toxicology_info_by_drug_name	動物毒性データ	drug_name: str
FDA_get_carcinogenic_mutagenic_fertility_by_drug_name	発がん性／変異原性／生殖能力に関するデータ	drug_name: str

ワークフロー

1. FDAツールを6つすべて並列で呼び出します（医薬品名による独立した照会です）
2. 各応答を解析して整理します
3. 優先順位：枠付き警告 > 禁忌 > 警告 > 副作用
4. FDAラベルのデータはすべて[T1]のエビデンスです（ヒト／動物データに基づく規制上の所見）

判断ロジック

• 枠付き警告がある：エグゼクティブサマリーで重大な安全性上の懸念としてフラグを立てます
• FDAデータがない：化学物質は承認済み医薬品ではない可能性があります。「FDA承認医薬品ではありません」と記載し、他のフェーズを続行します
• 複数の警告がある：臓器系別（肝臓、心臓、腎臓、中枢神経系など）に分類します
• 非臨床毒性：ヒトのリスクを裏付ける動物データとして[T2]と評価します

出力形式

### Regulatory Safety (FDA) [T1]

#### Boxed Warning
**PRESENT** - Hepatotoxicity risk with doses >4g/day. Liver failure reported. [T1]

#### Contraindications
- Severe hepatic impairment [T1]
- Known hypersensitivity [T1]

#### Adverse Reactions (by frequency)
| Reaction | Frequency | Severity |
|----------|-----------|----------|
| Nausea | Common (>1%) | Mild |
| Hepatotoxicity | Rare (<0.1%) | Severe |
| ... | ... | ... |

#### Nonclinical Toxicology [T2]
- **Carcinogenicity**: No carcinogenic potential in 2-year rat/mouse studies
- **Mutagenicity**: Negative in Ames assay and in vivo micronucleus test
- **Fertility**: No effects on fertility at doses up to 10x human dose

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フェーズ5：医薬品の安全性プロファイル（DrugBank）

対象となる条件：化合物が既知の医薬品である

目的：DrugBankからキュレーション済みの医薬品安全性データを取得します

使用するツール

ツール	情報	パラメーター
drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id	毒性、禁忌	query: str, case_sensitive: bool, exact_match: bool, limit: int

ワークフロー

1. drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id(query=drug_name, case_sensitive=False, exact_match=False, limit=5) を呼び出します
2. 毒性情報、過量投与データ、禁忌を解析します
3. フェーズ 4 の FDA データと照合します

判断ロジック

• 毒性フィールド：LD50 値、過量投与の症状、臓器毒性データが含まれます
• DrugBank ID：見つかった場合は、照合用に記録します
• FDA との不一致：DrugBank と FDA の情報が一致しない場合は、不一致を記録し、FDA の情報を優先します [T1]
• 見つからない場合：化学物質が DrugBank に登録されていない可能性があります。他のフェーズに進みます

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フェーズ 6：化学物質とタンパク質の相互作用（STITCH）

実施条件：化合物を名前または SMILES で特定できる場合

目的：オフターゲット評価のために、化学物質とタンパク質の相互作用ネットワークをマッピングします

使用するツール

ツール	機能	パラメーター
STITCH_resolve_identifier	化学物質名を STITCH ID に変換します	identifier: str, species: int (9606=human)
STITCH_get_chemical_protein_interactions	化学物質とタンパク質の相互作用を取得します	identifiers: list[str], species: int, required_score: int
STITCH_get_interaction_partners	相互作用ネットワークを取得します	identifiers: list[str], species: int, limit: int

ワークフロー

1. 化合物を特定します：STITCH_resolve_identifier(identifier=compound_name, species=9606)
2. 相互作用を取得します：STITCH_get_chemical_protein_interactions(identifiers=[stitch_id], species=9606, required_score=700)
3. オフターゲットタンパク質（意図された薬物標的ではないもの）を特定します
4. 安全性に関わる標的を明示します：hERG（心臓）、CYP 酵素（代謝）、核内受容体（内分泌）

判断ロジック

• 高信頼度（>900）：確立された相互作用です [T2]
• 中信頼度（700-900）：相互作用の可能性が高いです [T3]
• 低信頼度（400-700）：相互作用の可能性がありますが、検証が必要です [T4]
• 安全性に関わる標的：既知の安全性標的との相互作用を明示します
• STITCH データなし：化学物質が新規性の高いものである可能性があります。その旨を記録して続行します

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フェーズ 7：構造アラート（ChEMBL）

実施条件：ChEMBL 分子 ID が利用可能な場合（フェーズ 0 から）

目的：既知の毒性サブストラクチャーを確認します

使用するツール

ツール	機能	パラメーター
ChEMBL_search_compound_structural_alerts	構造アラートの一致を検索します	molecule_chembl_id: str, limit: int

ワークフロー

1. ChEMBL ID が利用可能な場合：ChEMBL_search_compound_structural_alerts(molecule_chembl_id=chembl_id, limit=20)
2. アラートの種類を解析します：PAINS（アッセイ全般への干渉）、Brenk（メディシナルケミストリー）、Glaxo（GSK の構造アラート）
3. 重大度を分類します：参考情報にとどまるアラートもあれば、毒性の可能性が高いことを示すものもあります

判断ロジック

• PAINS アラート：スクリーニングで偽陽性を引き起こす可能性があります。メディシナルケミストリーの観点から記録します
• Brenk アラート：問題が知られているサブストラクチャーです。該当する場合は明示します
• アラートなし：好ましい兆候ですが、安全性の決定的な証明ではありません
• ChEMBL ID なし：このフェーズを問題なくスキップし、「構造アラート分析は利用できません」と記録します

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統合：統合リスク評価（必須）

常に最終セクションとします。すべての証拠を統合し、対応につながるリスク分類を行います。

リスク分類マトリックス

リスクレベル	基準
CRITICAL	FDA の枠囲み警告がある、または [T1] の毒性所見が複数ある、または DILI が有効で hERG も有効
HIGH	FDA の警告がある、または [T2] の動物毒性がある、または有効な ADMET エンドポイントが複数ある
MEDIUM	一部の [T3] 予測が陽性、または CTD の疾患関連性がある、または構造アラートがある
LOW	すべての ADMET エンドポイントが陰性で、FDA／DrugBank の安全性フラグがなく、CTD に関する懸念もない
INSUFFICIENT DATA	データを返したフェーズが 3 つ未満で、信頼できる評価ができない

合成テンプレート

## Integrated Risk Assessment

### Overall Risk Classification: [HIGH]

### Evidence Summary
| Dimension | Finding | Evidence Tier | Concern |
|-----------|---------|--------------|---------|
| ADMET Toxicity | DILI active, hERG active | [T3] | HIGH |
| FDA Label | Boxed warning for hepatotoxicity | [T1] | CRITICAL |
| CTD Toxicogenomics | 156 gene interactions, liver neoplasms | [T2] | HIGH |
| DrugBank | Known hepatotoxicity at high doses | [T2] | HIGH |
| STITCH | Binds CYP3A4, hERG | [T3] | MEDIUM |
| Structural Alerts | 2 Brenk alerts | [T3] | MEDIUM |

### Key Safety Concerns
1. **Hepatotoxicity** [T1]: FDA boxed warning + ADMET-AI DILI prediction + CTD liver disease associations
2. **Cardiac Risk** [T3]: ADMET-AI hERG prediction + STITCH hERG interaction
3. **Drug Interactions** [T3]: CYP3A4 substrate/inhibitor, potential DDI risk

### Data Gaps
- [ ] No in vivo genotoxicity data available
- [ ] STITCH interaction scores moderate (700-900)
- [ ] No environmental exposure data

### Recommendations
1. Avoid doses >4g/day (hepatotoxicity threshold) [T1]
2. Monitor liver function in chronic use [T1]
3. Screen for CYP3A4 interactions before co-administration [T3]
4. Consider cardiac monitoring for at-risk patients [T3]

---

必須の完全性チェックリスト

レポートを最終確定する前に、以下を確認してください。

• フェーズ 0：化合物を完全に特定している（少なくとも SMILES + CID）
• フェーズ 1：毒性エンドポイントを少なくとも 5 件報告している、または「予測を利用できません」と記載している
• フェーズ 2：A/D/M/E セクションを含む ADMET プロファイルを記載している、または「利用できません」と記載している
• フェーズ 3：CTD を照会し、遺伝子との相互作用と疾患との関連を報告している、または「CTD にデータがありません」と記載している
• フェーズ 4：FDA のラベルを照会し、結果を報告している、または「FDA 承認薬ではありません」と記載している
• フェーズ 5：DrugBank を照会し、結果を報告している、または「DrugBank で見つかりませんでした」と記載している
• フェーズ 6：STITCH を照会し、結果を報告している、または「利用可能な STITCH データがありません」と記載している
• フェーズ 7：構造アラートを確認している、または「ChEMBL ID を利用できません」と記載している
• 統合：根拠の要約とともにリスク分類を提示している
• エビデンス評価：すべての所見に [T1]-[T4] の注釈がある
• データの不足：統合セクションに明示的に列挙している

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ツールパラメーターの参照

重要なパラメーターに関する注意事項（ソースコードで確認済み）：

ツール	パラメーター名	型	備考
すべての ADMETAI ツール	smiles	list[str]	単一の化合物でも必ずリストにします
すべての CTD ツール	input_terms	str	化学物質名、MeSH 名、CAS RN、または MeSH ID
すべての FDA ツール	drug_name	str	ブランド名または一般名の医薬品名
drugbank_get_safety_*	query, case_sensitive, exact_match, limit	str, bool, bool, int	4 つすべてが必須です
STITCH_resolve_identifier	identifier, species	str, int	ヒトの場合は species=9606
STITCH_get_chemical_protein_interactions	identifiers, species, required_score	list[str], int, int	required_score=400 がデフォルトです
PubChem_get_CID_by_compound_name	name	str	化合物名（SMILES ではありません）
PubChem_get_compound_properties_by_CID	cid	int	数値の CID
ChEMBL_search_compound_structural_alerts	molecule_chembl_id	str	ChEMBL ID（例：「CHEMBL112」）

レスポンス形式に関する注意事項

• ADMET-AI：予測値を含む {status: "success", data: {...}} を返します
• CTD：相互作用／関連オブジェクトのリストを返します
• FDA：ラベルのテキストを含む {status, data} を返します
• DrugBank：医薬品レコードを含む {data: [...]} を返します
• STITCH：スコア付きの相互作用オブジェクトのリストを返します
• PubChem CID 検索：{IdentifierList: {CID: [...]}} を返します（data ラッパーがある場合とない場合があります）
• PubChem のプロパティ：CID、MolecularWeight、ConnectivitySMILES、IUPACName を含む dict を返します

---

フォールバック戦略

化合物の特定

• 優先手順：PubChem で名前を検索 -> CID -> プロパティ -> SMILES
• フォールバック 1：名前で ChEMBL を検索 -> molecule -> SMILES
• フォールバック 2：SMILES が直接指定されている場合は、名前の解決をスキップします

毒性予測

• 優先手順：ADMET-AI の全 9 エンドポイント
• フォールバック：化合物に対する ADMET-AI の処理が失敗した場合は、「予測に失敗しました」と記載し、データベースのエビデンスを用いて続行します
• 注意：非常に大きい SMILES や特殊な SMILES では、ADMET-AI が失敗することがあります

規制データ

• 優先手順：医薬品名で FDA のラベルを検索します
• フォールバック：FDA からデータが返されない場合は、別の医薬品名（ブランド名と一般名）を試します
• 注意：医薬品以外の化学物質（農薬、工業用化学物質）には FDA のラベルがありません

CTD データ

• 優先手順：一般的な化学物質名で検索します
• フォールバック：一般名で見つからない場合は、MeSH 名を試します
• 注意：新規化合物は CTD に収載されていないことがあります

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よくある使用パターン

パターン 1：新規化合物の評価

Input: SMILES string for new molecule
Workflow: Phase 0 (SMILES->CID) -> Phase 1 (toxicity) -> Phase 2 (ADMET) -> Phase 7 (structural alerts) -> Synthesis
Output: Predictive safety profile for novel compound

パターン 2：承認済み医薬品の安全性レビュー

Input: Drug name (e.g., "Acetaminophen")
Workflow: All phases (0-7 + Synthesis)
Output: Complete safety dossier with regulatory + predictive + database evidence

パターン 3：環境化学物質のリスク評価

Input: Chemical name (e.g., "Bisphenol A")
Workflow: Phase 0 -> Phase 1 -> Phase 2 -> Phase 3 (CTD, key for env chemicals) -> Phase 6 -> Synthesis
Output: Environmental health risk assessment focused on gene-disease associations

パターン 4：バッチ毒性スクリーニング

Input: Multiple SMILES strings
Workflow: Phase 0 -> Phase 1 (batch) -> Phase 2 (batch) -> Comparative table -> Synthesis
Output: Comparative toxicity table ranking compounds by safety

パターン 5：毒性ゲノム学の詳細分析

Input: Chemical name + specific gene or disease interest
Workflow: Phase 0 -> Phase 3 (CTD expanded) -> Literature search -> Synthesis
Output: Detailed chemical-gene-disease mechanistic analysis

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出力レポートの構成

すべての分析では、段階的なセクションで構成された Markdown レポートが生成されます。

# Chemical Safety & Toxicology Report: [Compound Name]

**Generated**: YYYY-MM-DD HH:MM
**Compound**: [Name] | SMILES: [SMILES] | CID: [CID]

## Executive Summary
[2-3 sentence overview with risk classification and key findings, all graded]

## 1. Compound Identity
[Phase 0 results - disambiguation table]

## 2. Predictive Toxicology
[Phase 1 results - ADMET-AI toxicity endpoints]

## 3. ADMET Profile
[Phase 2 results - absorption, distribution, metabolism, excretion]

## 4. Toxicogenomics
[Phase 3 results - CTD chemical-gene-disease relationships]

## 5. Regulatory Safety
[Phase 4 results - FDA label information]

## 6. Drug Safety Profile
[Phase 5 results - DrugBank data]

## 7. Chemical-Protein Interactions
[Phase 6 results - STITCH network]

## 8. Structural Alerts
[Phase 7 results - ChEMBL alerts]

## 9. Integrated Risk Assessment
[Synthesis - risk classification, evidence summary, data gaps, recommendations]

## Appendix: Methods and Data Sources
[Tool versions, databases queried, date of access]

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制限事項と既知の問題

ツール固有

• ADMET-AI：予測は計算に基づくものです [T3]。実験的な試験の代わりにはなりません
• CTD：キュレーションされていますが、最新の文献より6〜12か月遅れる場合があります
• FDA：FDA 承認薬のみを対象としており、環境化学物質やサプリメントには適用できません
• DrugBank：主に医薬品を対象としており、工業用化学物質のカバー範囲は限られています
• STITCH：スコアのしきい値は感度に影響します。スコアを低くすると、偽陽性が増えます
• ChEMBL：構造アラートには ChEMBL ID が必要です。すべての化合物に ID があるわけではありません

分析

• 新規化合物：ADMET-AI による予測しか得られない場合があります（データベース上の根拠なし）
• 環境化学物質：FDA／DrugBank の工程は空欄になります。CTD と ADMET-AI を利用してください
• バッチモード：ADMET-AI はバッチ処理に対応していますが、他のツールでは個別のクエリが必要です
• 種特異性：ほとんどのデータはヒト中心です。該当する場合は動物のデータも記載されます

技術面

• SMILES の有効性：無効な SMILES は ADMET-AI のエラーの原因になります
• 名称の曖昧さ：化学物質名は曖昧な場合があります。必ず CID で確認してください
• レート制限：FDA の一部のエンドポイントでは、短時間にクエリを繰り返すとレート制限が適用される場合があります

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まとめ

Chemical Safety & Toxicology Assessment Skill は、以下を統合して包括的な安全性評価を提供します。

1. 予測毒性学（ADMET-AI） - 毒性、ADMET、物理化学的特性をカバーする9個のツール
2. トキシコゲノミクス（CTD） - 化学物質と遺伝子・疾患の関係をマッピング
3. 規制上の安全性（FDA） - ラベルに基づく安全性情報の抽出に使用する6個のツール
4. 医薬品の安全性（DrugBank） - キュレーションされた毒性および禁忌情報
5. 化学物質の相互作用（STITCH） - 化学物質とタンパク質の相互作用ネットワーク
6. 構造アラート（ChEMBL） - 既知の毒性サブストラクチャーを検出

出力：リスク分類、エビデンスの評価、実行可能な推奨事項を含む、構造化された Markdown レポート

最適な用途：医薬品の安全性評価、化学物質の危険性プロファイリング、環境毒性学、ADMET の特性評価、トキシコゲノミクス解析

統合ツール総数：6つのデータベースにわたる25個以上のツール