tooluniverse-drug-repurposing

ToolUniverse を使用したドラッグ・リポジショニング

複数の計算手法を用いて、ドラッグ・リポジショニング候補を体系的に特定し、評価します。

重要：ツール呼び出しでは必ず英語の用語を使用してください。回答はユーザーの言語で行ってください。

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検索前の推論

まず、次の点を考えます。この薬が新たな疾患に効く可能性があるのはなぜでしょうか。戦略は3つあります。

• (a) 同じ標的：この薬の主な標的が、新たな疾患にも関与しています。これは最も有力な仮説です。他の検索を行う前に、OpenTargets を使って、その標的が両方の疾患で遺伝学的エビデンスを持つか確認してください。
• (b) オフターゲット活性：この薬には、新たな疾患に関係する副次的な標的またはオフターゲット作用があります。この薬の主な標的だけでなく、既知の標的すべてについて ChEMBL の生物活性データを確認してください。
• (c) 共通経路：標的自体に遺伝学的な関連がなくても、元の適応症と新たな疾患で分子経路が共通しています。Reactome と STRING を使って、疾患間の経路の重なりを比較してください。

各戦略では異なるツールを使用し、エビデンスの重みも異なります。まず、どの戦略が当てはまるかを特定してから、以下の対応するワークフローを選んでください。考えずに3つすべての戦略を実行しないでください。この薬の作用機序を踏まえて、最も妥当なものを判断してください。

推測せずに調べる：薬が特定の標的に作用すると決めつけないでください。標的が疾患に関連すると決めつけないでください。経路が重なると決めつけないでください。ツール呼び出しで各関連性を検証してください。

主な戦略

1. 標的ベース：疾患の標的 -> その標的を調節する薬を探す
2. 化合物ベース：承認済み薬 -> 新たな疾患適応症を探す
3. 疾患主導型：疾患 -> 標的 -> 既存薬との照合
4. シグネチャーベース：疾患の遺伝子発現シグネチャー -> 摂動シグネチャーがそれを逆転させる薬を探す（コネクティビティマップによる推論）。疾患の差次的発現シグネチャー（GEO/TCGA など）が十分に特性評価されている一方で、検証済みの単一標的がない場合に使用してください。この戦略に標的仮説は不要で、必要なのは上方制御／下方制御された遺伝子のリストだけです。

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ワークフローの概要

Phase 1: Disease & Target Analysis
  Get disease info (OpenTargets), find associated targets, get target details

Phase 2: Drug Discovery
  Search DrugBank, DGIdb, ChEMBL for drugs targeting disease-associated genes
  Get drug details, indications, pharmacology

Phase 3: Safety & Feasibility Assessment
  FDA warnings, FAERS adverse events, drug interactions, ADMET predictions

Phase 4: Literature Evidence
  PubMed, Europe PMC, clinical trials for existing evidence

Phase 5: Scoring & Ranking
  Composite score: target association + safety + literature + drug properties

詳細な手順とコードのパターンについては、PROCEDURES.md を参照してください。

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クイックスタート

from tooluniverse import ToolUniverse
tu = ToolUniverse()
tu.load_tools()

# Step 1: Get disease targets
disease_info = tu.tools.OpenTargets_get_disease_id_description_by_name(diseaseName="rheumatoid arthritis")
# Response nests ID at data.search.hits[0].id
disease_id = disease_info['data']['search']['hits'][0]['id']
targets = tu.tools.OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId(efoId=disease_id, size=10)

# Step 2: Find drugs for each target
# Response nests targets at data.disease.associatedTargets.rows
rows = targets['data']['disease']['associatedTargets']['rows']
for target in rows[:5]:
    gene = target['target']['approvedSymbol']
    drugs = tu.tools.DGIdb_get_drug_gene_interactions(genes=[gene])

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ToolUniverseの主要ツール

疾患・標的：

• OpenTargets_get_disease_id_description_by_name - 疾患の検索
• OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId - 疾患の標的
• UniProt_get_entry_by_accession - タンパク質の詳細

創薬：

• drugbank_get_drug_name_and_description_by_target_name - 標的別の医薬品。パラメーター：query=（target_name=ではありません）
• drugbank_get_drug_name_and_description_by_indication - 適応症別の医薬品。パラメーター：query=（indication=ではありません）
• DGIdb_get_drug_gene_interactions - 医薬品と遺伝子の相互作用。レスポンスのパス：data.data.genes.nodes[0].interactions
• ChEMBL_search_drugs / ChEMBL_get_drug_mechanisms - 医薬品の検索と作用機序

特許・知的財産（USPTO Patent File Wrapper — 下記の「特許ランドスケープの確認」を参照）：

• get_patent_overview_by_text_query - キーワード／タイトルによる特許検索
• get_patent_application_metadata、get_patent_term_adjustment_data、get_patent_continuity_data、get_patent_foreign_priority_data、get_associated_documents_metadata - 出願番号による出願ごとの詳細情報の検索

医薬品情報（すべてのDrugBankツールでは、検索パラメーターとしてquery=を使用し、case_sensitive=False、exact_match=False、limit=Nも指定します）：

• drugbank_get_drug_basic_info_by_drug_name_or_id - 基本情報。パラメーター：query="drug_name"
• drugbank_get_indications_by_drug_name_or_drugbank_id - 承認済みの適応症。パラメーター：query="drug_name"
• drugbank_get_pharmacology_by_drug_name_or_drugbank_id - 薬理学情報。パラメーター：query="drug_name"
• drugbank_get_targets_by_drug_name_or_drugbank_id - 医薬品の標的。パラメーター：query="drug_name"

安全性：

• FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name - FDAの警告
• FAERS_search_reports_by_drug_and_reaction - 有害事象。パラメーター：medicinalproduct=（drug_name=ではありません）
• FAERS_count_death_related_by_drug - 重篤な転帰。パラメーター：medicinalproduct=（drug_name=ではありません）
• drugbank_get_drug_interactions_by_drug_name_or_id - 相互作用

特性予測：

• ADMETAI_predict_physicochemical_properties / ADMETAI_predict_toxicity - ADMETおよび毒性

経路・ネットワーク解析：

• ReactomeAnalysis_pathway_enrichment - 経路エンリッチメント。パラメーター：identifiers="SOD1\nTARDBP\nFUS"（改行区切りの文字列。配列ではありません）
• STRING_get_network - タンパク質相互作用ネットワーク。パラメーター：identifiers="SOD1\rTARDBP\rFUS"（CR区切りの文字列）、species=9606
• CTD_get_gene_diseases - キュレーション済みの遺伝子と疾患の関連情報。パラメーター：input_terms="gene_symbol"（gene_symbol=ではありません）

文献・臨床試験：

• PubMed_search_articles / EuropePMC_search_articles - 文献検索
• search_clinical_trials - ClinicalTrials.govの検索。疾患名にはconditionを使用します。interventionフィルターは条件が厳格で、試験を見落とす可能性があります。代替手段として、より広範囲に医薬品名を照合できるquery_termを使用してください。

中枢神経系疾患に関する注意：神経系の適応症（ALS、アルツハイマー病、パーキンソン病）では、血液脳関門（BBB）を通過する候補を優先してください。ADMETAI_predict_BBB_penetranceにはtooluniverse[ml]の追加機能が必要な場合があるため、BBBの代替指標としてChEMBLの分子特性（MW < 500、PSA < 90）を使用してください。投与経路（嚥下困難のある患者には経口投与が望ましい）と、前臨床モデルでの性別特異的な影響も考慮してください。

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スコアリングと意思決定のフレームワーク

薬剤再利用の実現可能性スコア（0-100）

カテゴリ	点数	評価基準
標的との関連性	0-40	40：疾患における標的の遺伝学的エビデンスがある（GWAS、希少バリアント）；25：標的が疾患関連経路に含まれる（Reactome、KEGG）；15：疾患組織で標的の発現に差がある；5：標的が疾患遺伝子とGO用語を共有している
安全性プロファイル	0-30	30：FDA承認薬で、ブラックボックス警告がなく、安全性の実績が確立されている；20：FDA承認済みで、警告は管理可能；10：第II相以降のデータがあり、安全性は許容範囲；0：前臨床段階のみ、または重大な安全性シグナルがある
文献エビデンス	0-20	20：新たな適応症を対象とする第II相以降の試験がある；15：症例報告または後ろ向き研究で有効性が示されている；10：前臨床のin-vivoエビデンス（動物モデル）がある；5：In-vitroエビデンスのみ；0：先行エビデンスがない
薬剤特性	0-10	10：経口投与可能で、バイオアベイラビリティが良好、知的財産を利用可能；5：注射剤、または治療域が狭い；0：薬物動態が不良、または製剤上の課題がある

分類：

• 80-100：有望な候補 — 臨床評価に進む
• 60-79：期待できる — 前臨床での検証または後ろ向き研究を行う価値がある
• 40-59：仮説的 — さらなるエビデンスが大幅に必要
• <40：可能性が低い — 新たなメカニズムの知見がない限り、追求する価値は低い

薬剤再利用におけるエビデンスの評価

グレード	定義	対応
E1（臨床）	新たな適応症を対象とする既存の臨床試験（全相を含む）	優先度高 — 試験結果を確認
E2（疫学）	有益性を示す後ろ向きデータ／観察データ	優先度中 — 前向き研究を計画
E3（前臨床）	新たな適応症を対象とする動物モデルのエビデンス	標準的な優先度 — メカニズムを検証
E4（計算）	標的の重複、ネットワーク上の近接性、または分子類似性のみ	優先度低 — 実験による検証が必要

結果の解釈と統合方法

フェーズ1〜4を実行した後、以下の問いに答えて結果を総合します。

1. この疾患に対する標的の妥当性は検証されていますか？ OpenTargetsの関連スコアを確認します（>0.5なら強い関連性）。遺伝学的エビデンス（GWASヒット、希少バリアント研究）とも照合します。標的との関連が経路レベルにとどまる場合、薬剤再利用の仮説は推測の域を出ません。

2. その薬剤は、実現可能な用量で実際に標的に作用しますか？ ChEMBLのIC50／Ki値を確認します。その薬剤の新たな標的に対する親和性が、元の標的に対する親和性より10倍を超えて弱い場合、安全な用量では臨床効果が得られない可能性が高いです。

3. 安全域はどの程度ですか？ 新たな適応症で必要な用量を承認済み用量と比較します。より高用量が必要な場合、元の適応症における安全性データをそのまま適用できない可能性があります。

4. 過去に臨床エビデンスはありますか？ 新たな適応症を対象とする第II相試験は、たとえ失敗していても、計算による100件の予測より多くの情報をもたらします。まず search_clinical_trials を確認してください。

5. 競合状況はどうなっていますか？ その疾患に対してすでにより優れた薬剤がある場合、薬剤再利用の価値はほとんどありません。承認済み治療薬についてDrugBankの適応症を確認してください。

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ベストプラクティス

1. まず臨床試験を確認します：search_clinical_trials(condition="[disease]", intervention="[drug]") — すでに試験が存在する場合は、そこから始めます
2. 遺伝学的エビデンスで標的を検証します：遺伝学的エビデンス（GWAS、希少バリアント）は、医薬品開発の成功を最も強く予測します
3. 安全性を最優先します：安全性プロファイルが既知の承認済み医薬品を優先します
4. 用量が重要です：承認用量の100倍で疾患標的に作用する医薬品は、ドラッグ・リポジショニングの候補にはなりません
5. 相関より作用機序を重視します：ネットワーク上の近接性だけでは不十分です。その医薬品がなぜ効くのかを説明してください
6. 知的財産権と製剤を検討します：ジェネリック医薬品はリポジショニングしやすい一方、臨床試験の資金調達は難しくなります。古い医薬品や、ある市場でジェネリック医薬品であることを理由に特許が切れていると決めつけず、知的財産権の状況を確認するには、以下の「特許ランドスケープの確認」を参照してください。特許期間の調整や継続出願により、名目上の20年の期間を大きく超えて保護が延長されることがあります。

特許ランドスケープの確認（USPTO）

リポジショニング候補を優先する前に、新たな用途（または化合物自体）が有効な特許で既に保護されていないか確認してください。USPTO Patent File Wrapper API を利用する以下の6つのツールがあります。

ツール	目的
get_patent_overview_by_text_query	キーワード／タイトル検索。例：applicationMetaData.inventionTitle:"your drug or use"
get_patent_application_metadata	申請番号から、1件の申請に関する全メタデータ（出願日／登録日、CPC 分類）を取得します
get_patent_term_adjustment_data	特許期間の調整（PTA）— 名目上の20年の期間を超えて認められた追加保護期間を確認します
get_patent_continuity_data	親出願／子出願の継続出願関係を確認します。継続出願により、化合物の保護は当初の出願日を大きく超えて延長されることがあります
get_patent_foreign_priority_data	外国優先権の主張を確認します（米国だけでなく、世界的な知的財産権の状況を把握するのに役立ちます）
get_associated_documents_metadata	申請に関連する公開公報／特許登録情報を取得します

USPTO_API_KEY が必要です（無料。https://data.uspto.gov/myodp で登録できます）。有効なキーがない場合、すべての呼び出しは HTTP 403 を返します。ライブで確認したところ、get_patent_overview_by_text_query と get_patent_application_metadata のどちらも、USPTO 独自の説明として、403 はクエリの形式が不正であることではなく、キーの拒否（無効、または新規発行されたキーが有効化中）を示す旨とともに、HTTP Error: 403 を返します。特定の特許番号で404が返される場合、その特許が Patent File Wrapper データセットの対象範囲外であることを意味し、ツールの不具合ではありません。

ワークフロー：get_patent_overview_by_text_query で医薬品／化合物名またはタイトルのキーワードを検索します（複数語のフレーズを完全一致させるには、エスケープした二重引用符で囲みます）→ 検索結果から applicationNumberText を取得します → 期間調整データと継続出願データを取得して、保護が実際にいつまで続くか確認します。継続出願と PTA はどちらも、実際の満了時期を、登録日＋20年という名目上の計算より後に延ばすためです。基本組成特許が失効しているように見える医薬品でも、用途特許や製剤に関する継続出願で保護されている場合があります。ライセンスなしで化合物をリポジショニングできると結論づける前に、必ず継続出願データを確認してください。

シグネチャに基づく転用（LINCS / L1000FWD）

Strategy 4 では、単一のターゲットを通じて推論するのではなく、疾患自身の遺伝子発現シグネチャを反転させます。

ツール	目的
LINCS_search_signatures(drug_name=..., cell_line=..., limit=...)	既知の薬剤について、既存の L1000／その他のアッセイの摂動シグネチャを検索します。疾患シグネチャと比較する前に、候補化合物自身の転写フットプリントを確認するのに役立ちます
LINCS_list_libraries(keyword=..., limit=...)	LINCS SigCom の 431 以上のシグネチャライブラリ（L1000 発現、キナーゼプロファイリング、細胞増殖阻害、プロテオミクス）を参照し、質問に適したアッセイタイプを見つけます
L1000FWD_sig_search(up_genes=[...], down_genes=[...], n_results=..., mode=...)	コネクティビティマップの中核となるクエリです。疾患の発現上昇／低下した差次的発現遺伝子リストを送信すると、L1000 摂動シグネチャがそれと逆相関する薬剤（転用候補）または相関する薬剤（作用機序の模倣薬）が返されます

ワークフロー：まず疾患の発現上昇／低下遺伝子セットを導出します（例：公開済みの DE 解析、GEO データセット、またはこのリポジトリ独自の tooluniverse-rnaseq-deseq2 の出力から）→ L1000FWD_sig_search(up_genes=disease_up, down_genes=disease_down, mode="reverse") → 各ヒットから combined_scores／pvals／qvals が返されます。スコア順にランク付けし、上位の反転ヒットを E4（計算）候補として扱います。他の戦略と同様に、同じターゲット検証と用量実現可能性の精査が必要であり、検証を省略できる近道ではありません。有望なヒットは LINCS_search_signatures(drug_name=<hit>) でも照合し、コネクティビティスコアだけを信頼するのではなく、シグネチャを直接確認してください。

実際の動作を確認済み：LINCS_search_signatures(drug_name="vorinostat") と L1000FWD_sig_search はどちらも実際の空でない結果を返します。これはプレースホルダーではなく、実行可能でクエリ可能な戦略です。

知識グラフ横断クエリ（NCATS Biomedical Data Translator）

OpenTargets／ChEMBL／Reactome を一つずつクエリする代わりに、約 15 の知識プロバイダーを一度の呼び出しで素早く横断するには、NCATS Translator ツールが biolink 標準化された代替手段になります。

ツール	目的
NCATSTranslator_resolve_entity(name=..., biolink_type=...)	SRI Name Resolution を介して、フリーテキストを Translator で正規化された CURIE に解決します（例：name="Alzheimer disease" → curie="MONDO:0004975"）
NCATSTranslator_query_associations(entity_id=..., target_category=..., predicate=...)	Aragorn 推論エンジンを介した 1 ホップの biolink クエリです。たとえば entity_id="MONDO:0004975"、target_category="ChemicalEntity"、predicate="treats" を指定すると、出典と出版物数の根拠情報とともに、スコア順の治療候補が返されます

実際の動作を確認済み：resolve_entity(name="Alzheimer disease") → MONDO:0004975、query_associations(entity_id="MONDO:0004975", target_category="ChemicalEntity", predicate="treats") → 実際にスコア順のヒットが返されます（例：CHEBI:87631「statin」、スコア約 0.9）。これは Strategy (c) 型の幅広い確認に適しています。早い段階で低コストに実行できますが、ランク付けに使われる「score」は他のネットワーク近接シグナルと同様、E4（計算）エビデンスであり、上記のターゲット遺伝学／ChEMBL 親和性／臨床試験の検証手順に代わるものではありません。

計算手順：薬剤とターゲットの用量実現可能性チェック

新しいターゲットに対して承認用量の 100 倍でしか作用しない薬剤は、実現可能な転用候補ではありません。薬剤とターゲットのペアを特定した後、次の手順を使用してください。

# Drug-target dose feasibility analysis
# Uses ChEMBL bioactivity data from ToolUniverse
from tooluniverse import ToolUniverse

tu = ToolUniverse()
tu.load_tools()

def check_dose_feasibility(drug_name, original_target, new_target):
    """
    Compare drug's potency at original vs new target.
    If new_target IC50 > 10x original_target IC50, flag as unlikely feasible.
    """
    # Get bioactivity for original target
    orig = tu.run_one_function({
        'name': 'ChEMBL_search_activities',
        'arguments': {
            'molecule_chembl_id': drug_name,  # or search first
            'target_chembl_id': original_target,
            'limit': 10
        }
    })

    # Get bioactivity for new target
    new = tu.run_one_function({
        'name': 'ChEMBL_search_activities',
        'arguments': {
            'molecule_chembl_id': drug_name,
            'target_chembl_id': new_target,
            'limit': 10
        }
    })

    # Extract IC50/Ki values and compare
    # If new target requires >10x concentration → NOT FEASIBLE at safe doses
    # If new target is within 3x → PROMISING
    # If new target is within 1x → STRONG candidate
    pass  # Parse actual values from results

# Alternative: Quick Cmax check
# If published Cmax at approved dose < IC50 for new target → NOT FEASIBLE
# Cmax data can be found in:
#   - DrugBank pharmacology section
#   - DailyMed clinical pharmacology section
#   - PubMed PK studies

重要な原則：転用が失敗する最も一般的な理由は、新しいターゲットに対する薬剤曝露が不十分なことです。承認用量での薬剤濃度が、新しいターゲットに対する IC50 に達するかどうかを必ず確認してください。

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トラブルシューティング

問題	解決策
疾患が見つからない	同義語を試すか、EFO ID で検索してください
標的に対する薬剤が見つからない	HUGO の命名法を確認し、経路レベルまで範囲を広げるか、類似の標的を試してください
特許ツールが HTTP 403 を返す	USPTO_API_KEY が未設定または無効か、新しく発行されたキーがまだ有効化中です。https://data.uspto.gov/myodp で確認してください。クエリの問題ではありません
既知の特許に対して特許ツールが HTTP 404 を返す	その特許は Patent File Wrapper データセットの対象範囲外です。クエリの不具合ではありません
文献が不十分	代わりに薬剤クラスを検索するか、前臨床試験／動物試験を確認してください
安全性データが入手できない	その薬剤は米国で承認されていない可能性があります。EMA または臨床試験の安全性情報を確認してください

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参考ファイル

• REFERENCE.md - 詳細な参考ドキュメント
• EXAMPLES.md - 適応外使用分析のサンプル
• PROCEDURES.md - コード付きの手順ガイド
• REPORT_TEMPLATE.md - 出力レポートのテンプレート
• 関連スキル：disease-intelligence-gatherer、chemical-compound-retrieval、tooluniverse-sdk