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薬剤併用の相乗効果解析

2 剤併用が、期待値を上回る（相乗効果）、期待どおり（相加性）、または下回る（拮抗作用）かを判定し、手元のデータに適した基準モデルを選びます。

「相乗効果」は、相加性の帰無モデルとの比較でのみ意味を持ちます。また、モデルによって相加性の定義は異なるため、最初に決めるべきなのは、測定したデータに応じて、どのモデルを使うかです。

ステップ 0 — 手元のデータからモデルを選ぶ

測定したデータ…	使用するモデル	ツール	入力
A、B、A+B の単剤効果を、1 つの用量ペアで測定	Bliss	DrugSynergy_calculate_bliss	effect_a、effect_b、effect_combination（それぞれ 0～1 の割合）
複数の用量ポイントで A、B、A+B の効果を測定	HSA	DrugSynergy_calculate_hsa	effects_a、effects_b、effects_combo（配列）
単剤の用量反応曲線と併用の 1 ポイント	Loewe	DrugSynergy_calculate_loewe	doses_a_single/effects_a_single、doses_b_single/effects_b_single、dose_a_combo、dose_b_combo、effect_combo
単剤の用量反応曲線と併用の 1 ポイントがあり、Chou-Talalay CI を求めたい	Combination Index	DrugSynergy_calculate_ci	Loewe と同じ入力 + assumption
用量 × 用量の完全な生存率マトリックス	ZIP	DrugSynergy_calculate_zip	doses_a、doses_b、viability_matrix（%、0～100）

効果は、一貫した阻害スケールで指定してください。 Bliss/HSA/Loewe では、阻害率 0–1（0 = 効果なし、1 = 完全な細胞死）を想定しています。データが生存率（%）の場合は、inhibition = 1 − viability/100 で変換してください。ZIP では、生存率マトリックスをそのまま % で渡します。スケールの混在が、最もよくある誤りです。

ステップ 1 — 各モデルにおける「相加性」の意味

モデル	帰無モデル（相加性）の予測	最適な用途
Bliss independence	薬剤が独立して作用する場合：E_exp = E_a + E_b − E_a·E_b	作用機序が異なる場合、簡単な単一ポイントのスクリーニング
HSA (highest single agent)	併用効果が、効果の高い方の単剤を上回るべき：E_exp = max(E_a, E_b)	「単剤療法を上回るか」という保守的な問い
Loewe additivity	薬剤を自身と併用した場合は相加的（用量等価性）	同一または類似の作用機序の場合。用量反応データが必要
ZIP	Bliss と Loewe を組み合わせ、もう一方の薬剤による薬剤の曲線の効力シフトを評価	用量マトリックスのスクリーニング（SynergyFinder のデフォルト）
Chou-Talalay CI	CI<1 は相乗効果、=1 は相加性、>1 は拮抗作用（中央値効果）	用量反応を用いた、従来型のアイソボログラム形式の解析

単一の「正しい」モデルはありません。使用したモデルを必ず明記してください。 一部の併用では Bliss と Loewe の結果が実際に異なります（これは想定内であり、エラーではありません）。2 つのモデル（例：Bliss + HSA、または Loewe + ZIP）を報告するのが望ましい方法です。

ステップ 2 — 実行する

# Bliss (single dose pair, fractional inhibition)
tu run DrugSynergy_calculate_bliss '{"operation":"calculate_bliss",
  "effect_a":0.4,"effect_b":0.3,"effect_combination":0.7}'
# -> expected 0.58, bliss_synergy_score 0.12, "Strong synergy"

scripts/synergy_reference.py は、1 つの用量ペアについて Bliss、HSA、Loewe 形式の併用効果の予測値を並べて計算します。これにより、完全なツールを実行する前に、モデル間で結果が一致するかをすぐに確認できます。

ステップ 3 — スコアを解釈する

Bliss/HSA/Loewe/ZIP では、相乗効果スコアは (観測値 − 予測値) です（多くの場合 ×100）。

スコア（割合、×100 スケール）	判定
> +10	相乗効果
−10～+10	相加性（意味のある相互作用なし）
< −10	拮抗作用

Combination Index (Chou-Talalay) の場合：CI < 1 = 相乗効果、CI = 1 は相加性、CI > 1 は拮抗作用です（方向が逆で、値が低いほど相乗効果が強くなります）。

• Bliss/HSA スコアが正の場合、そのポイントで併用効果が相加性の予測を上回っています。
• 相乗効果は用量依存的であることがよくあります。ある比率では相乗効果があっても、別の比率では拮抗作用を示す場合があります。マトリックスでは、1 つの数値ではなく、相乗効果が見られる領域を報告してください。

ステップ 4 — 注意点（以下を明記してください）

• スケールの不一致（生存率の％と阻害率の小数値） — 先に変換してください（ステップ 0）。
• 効果が 0 または 1 に近い場合（天井効果）。 単剤の両方がすでにほぼすべてを死滅させている場合、併用で相乗効果を示す余地はありません（上積みの余地がありません）— Bliss/HSA は飽和するため、慎重に解釈してください。
• ZIP/Loewe/CI では、実際の用量反応データが必要です。 各薬剤について、測定可能な効果があるゼロでない用量点が 3 点以上ないと、Hill フィッティングに失敗します（ツールにもその旨が示されます）。
• モデル間で結果が異なるのは通常のことです — 「相乗効果」が得られるモデルを探し回らず、モデルを事前に指定して報告してください。
• 相乗効果スコアは有効性を示すものではありません — 強い相乗効果を示す併用でも、全体としての効果は弱いことがあります。併用時の絶対効果も報告してください。

限界について

• これらは統計的検定ではなく、参照モデルによる相乗効果スコアです — 信頼性を評価するには、反復測定を行い、用量マトリックス全体のばらつきを報告してください。
• in vitro での相乗効果が臨床的な有益性を保証するわけではありません（PK/PD、毒性、投与スケジュールはいずれも重要です）。

関連スキル

• tooluniverse-dose-response — Loewe/CI/ZIP で必要となる単剤の IC50/EC50 曲線をフィッティングします。
• tooluniverse-cell-line-profiling — 事前計算済みの併用相乗効果（SYNERGxDB）を検索します。
• tooluniverse-drug-repurposing / tooluniverse-network-pharmacology — 併用の根拠を調べます。