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遺伝子の安全性評価

ヒト遺伝子の機能を低下させることが危険につながる可能性を評価します。遺伝子を特定し、ヒトおよびモデル系から独立したエビデンスを収集して、透明性のある0～100の安全性スコアを算出し、適切な調節戦略を提案します。

スコアが高いほど、記載された介入による予測上の安全性リスクが高いことを示します。これは安全性スコアであり、標的の有効性や創薬可能性のスコアではありません。

必須入力

遺伝子シンボル、名称、Ensembl ID、またはUniProtアクセッションを受け付けます。また、次の情報も取得します。

• 介入モダリティ：ノックアウト、ノックダウン、分解誘導薬、不可逆的阻害薬、可逆的阻害薬、抗体、または不明；
• 提供されている場合は、標的とする組織および適応症；
• 提供されている場合は、望ましい阻害の程度および期間。

モダリティが指定されていない場合は、全身性の完全な機能喪失を評価し、その前提を明確に表示します。ノックアウトの結果を部分的または組織限定の薬理作用に、暗黙のうちに一般化してはいけません。

エビデンスに関するルール

• 推論する前に遺伝子を検索します。曖昧な識別子にスコアを付けてはいけません。
• 動物モデル、スクリーニング、発現、予測よりも先に、ヒトの因果的エビデンスを使用します。
• データがない場合は未知として扱い、安全性を示すエビデンスとして扱ってはいけません。
• スコアに影響する観察結果にはすべて、情報源と識別子を記載します。
• 生殖細胞系列の機能喪失、体細胞での機能喪失、急性薬理作用、慢性薬理作用を区別します。
• DepMapはがん細胞の必須性を示すものとして扱い、正常組織の必須性を示すものとして扱ってはいけません。
• 矛盾するエビデンスは平均化して消すのではなく、報告します。

エビデンスを次のように評価します。

• T1：ヒトの臨床転帰、または再現性のあるヒトの因果的遺伝学的エビデンス；
• T2：キュレーション済みのヒトエビデンス、哺乳類のノックアウト表現型、または確立された薬剤クラスの安全性；
• T3：機能スクリーニング、組織発現、または単一の実験研究；
• T4：計算予測またはカタログ注釈。

ワークフロー

1. 遺伝子を特定する

MyGene_query_genesをspecies="human"で使用し、シンボル、名称、Ensembl、UniProt、Entrezの各識別子を要求します。シンボルまたは識別子が完全一致することを必須とします。クエリが複数の遺伝子座に対応する場合は、処理を中止して確認を求めます。

以降のすべてのクエリで、確定したシンボルとEnsembl遺伝子IDを引き継ぎます。

2. 5つのスコアリング項目に関するエビデンスを収集する

独立した各経路を実行します。経路が失敗した場合は、フォールバックを使用するか、利用できないものとして記録します。

項目	重み	主要なエビデンス	フォールバック
ヒトの遺伝的制約	25	gnomad_get_gene_constraints(gene_symbol=...)	ClinVarの機能喪失バリアントおよび文献
哺乳類のノックアウト表現型	25	OpenTargets_get_biological_mouse_models_by_ensemblID(ensemblId=...)	MGIに焦点を当てた文献検索
重要臓器での発現	20	GTEx_get_median_gene_expression(operation="get_median_gene_expression", gencode_id=...)	HPA_get_comprehensive_gene_details_by_ensembl_id(..., include_expression=true)
観察されたオンターゲット影響	20	OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID(ensemblId=...)	ClinVar_search_variants、関連薬剤、文献
細胞必須性と冗長性	10	DepMap_get_gene_dependencies(gene_symbol=...)	経路、パラログ、機能スクリーニングに関する文献

また、OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblIDも検索し、観察された標的クラスの毒性と仮説上のリスクを区別します。薬剤が存在することだけを、安全性の証拠と解釈してはいけません。

発現については、心臓、中枢神経系、肝臓、腎臓、肺、免疫系または骨髄の各コンパートメント、生殖組織を調べます。組織間で遺伝子の発現を比較します。無関係な遺伝子同士の未加工TPM値を、共通の閾値があるかのように比較してはいけません。

3. 項目ごとの点数を割り当てる

実際に取得したエビデンスのみを使用します。

ヒト遺伝子の制約 — 0～25

• 25：機能喪失に対する強い不耐性。たとえば、pLI が 0.9 以上で、LOEUF または観察値／期待値 LoF が 0.35 以下の場合。
• 15：強い制約シグナルが 1 つある場合、または中程度の LoF 制約がある場合。
• 5：弱い制約、または相反する制約。
• 0：機能喪失に対する信頼性の高い耐性。

LOEUF が利用可能な場合は LOEUF を使用してください。LOEUF がない場合は、観察値／期待値 LoF を代替指標として明記してください。

哺乳類ノックアウトの表現型 — 0～25

• 25：胚性または周産期の致死、または重度の多臓器系表現型。
• 18：生存率の低下、臓器不全、重度の神経系、免疫系、生殖系、または発生の表現型。
• 8：生存可能なノックアウトで、重大ではあるものの臓器に限局した表現型がある場合。
• 0：重大な表現型のない、生存可能なノックアウトが再現されている場合。

重要臓器での発現 — 0～20

• 20：3 つ以上の重要臓器系にまたがる広範な高発現。
• 12：1 つまたは 2 つの重要臓器で高発現、または広範な中程度の発現。
• 6：重要臓器での低～中程度の発現。
• 0：意図する組織または重要でない組織に限局することが信頼性高く示され、重要臓器での発現がごくわずかな場合。

観察されたオンターゲット作用 — 0～20

• 20：機能低下による重度のヒト疾患、または一貫して見られる標的関連の重篤な毒性。
• 12：信頼性の高いヒトの有害表現型、または再現性のあるクラス効果。
• 5：前臨床、安全性シグナルが単発、または機序上妥当な安全性シグナル。
• 0：関連する曝露量で、ヒトにおける保護的な機能喪失、または重篤なオンターゲットシグナルを伴わず忍容性が良好な標的調節。

保護的なバリアントによって懸念を軽減できるのは、その作用方向、用量、組織、および生涯にわたる曝露か急性曝露かが、提案する介入に関連する場合に限られます。

細胞の必須性と冗長性 — 0～10

• 10：広範に見られる必須性シグナルがあり、信頼性の高い冗長性がほとんどない場合。
• 5：状況に応じた依存性、または部分的な冗長性がある場合。
• 0：非必須性が再現されている場合、または強い機能的冗長性がある場合。

DepMap から依存性スコアなしで遺伝子メタデータのみが返された場合、この項目は利用不可としてください。検索が成功したというだけで必須性を推定してはいけません。

4. スコア、カバレッジ、信頼度を算出する

利用可能な項目について、次の式で算出します。

liability score = 100 × points earned / available weight

利用可能な重みをエビデンスのカバレッジとして報告してください。データがない項目に 0 点を割り当ててはいけません。

• 0～24：低いリスク。
• 25～49：中程度のリスク。
• 50～74：高いリスク。
• 75～100：非常に高いリスク。

カバレッジが 60% 以上の場合に限り、カテゴリ別スコアを公表してください。60% 未満の場合は「エビデンス不十分」と報告し、必要な実験やデータセットを列挙してください。

信頼度は独立して割り当てます。

• 高：カバレッジが 90% 以上で、T1 と独立した T2 の両方のエビデンスがある。
• 中：カバレッジが 70% 以上で、T1 または T2 のエビデンスがある。
• 低：カバレッジが 60～69%、またはエビデンスの大部分が T3/T4 に基づく。
• 不十分：カバレッジが 60% 未満。

5. リスクを戦略に反映する

リスクラベルを示すだけで終わらせてはいけません。エビデンスが次のどれを支持するかを説明してください。

• 完全な阻害ではなく、部分的な阻害。
• 不可逆的な調節ではなく、可逆的または一過性の調節。
• 組織を標的とした送達。
• アイソフォームまたはドメインを選択的に調節する方法。
• バイオマーカーに基づく除外またはモニタリング。
• 重要なギャップを埋める特定の安全性試験が完了するまでの優先度引き下げ。

必須の出力

以下のセクションを返してください。

1. 解決済みの遺伝子および介入の前提 — 識別子、モダリティ、組織、阻害の深さ、および期間。
2. リスク判定 — スコア、区分、エビデンスの網羅度、および確信度。
3. 評価項目の表 — 5つすべての評価項目について、エビデンス、ポイント、最大配点、ティア、引用、および矛盾点。
4. 主な危険信号と保護的エビデンス — 両方を明示的に列挙してください。
5. 調節の推奨 — 全面的、部分的、一過性、組織特異的、または実施不可とし、その根拠を示してください。
6. データの不足と次の実験 — 判定を変える可能性が最も高い不足エビデンスを優先してください。
7. 情報源 — データベースレコードへのリンク、研究識別子、およびアクセス日。

末尾に次の文を記載してください。「これは研究上のリスク評価であり、臨床上の安全性判断ではありません。」