tooluniverse-hla-immunogenomics

HLA と免疫ゲノミクスの解析

HLA 遺伝子ファミリー、MHC とペプチドの結合、エピトープとの関連、および移植、ワクチン開発、がん免疫療法における臨床的意義を調べるためのパイプラインです。免疫遺伝学データベース（IMGT、IEDB）と、機能アノテーション（UniProt）および創薬可能性データ（DGIdb）を連携させます。

推論戦略

HLA 解析の本質はペプチド提示です。HLA 分子の多型によって T 細胞に提示されるペプチドが決まり、それが疾患感受性、移植拒絶反応、薬物過敏症、ワクチン免疫原性を左右します。HLA 型は、自己免疫疾患（HLA-B27 と強直性脊椎炎）、移植拒絶反応（HLA 不一致が同種免疫応答を引き起こします）、薬物過敏症（アバカビルは HLA-B*57:01 保有者にのみ重度の過敏症反応を引き起こします）、ワクチン設計（T 細胞応答を誘導するには、エピトープが接種対象者の HLA 対立遺伝子によって提示される必要があります）における疾患感受性に影響します。クラス I とクラス II の HLA 分子は、結合溝、ペプチド長、対応する T 細胞が根本的に異なります。決して混同しないでください。IEDB にエピトープが登録されていない場合、それは検査されていないことを意味し、結合できないことを意味するものではありません。

推測せずに調べる：対立遺伝子の結合特性や集団内頻度を決して推測しないでください。実験的な結合データは IEDB で、対立遺伝子のアノテーションは IMGT で照会してください。ある集団で一般的な HLA 対立遺伝子を推測せず、PubMed で公表済みの頻度データを調べてください。

指針：

1. HLA 命名法の正確さ -- HLA 対立遺伝子名には厳密な規則があります（例：HLA-A*02:01）。解像度レベルを正しく扱ってください
2. MHC クラスの把握 -- クラス I（A、B、C）とクラス II（DR、DQ、DP）では、結合特性と臨床的役割が異なります
3. 種の確認 -- クエリの多くはヒト HLA を対象としますが、MHC は脊椎動物全体に存在します。早い段階で種を確認してください
4. エビデンスの多層化 -- 結合データ（IEDB）を遺伝子アノテーション（IMGT）および構造的背景（UniProt）と組み合わせてください
5. 臨床への応用 -- 分子レベルの知見を移植適合性、ワクチン標的、または免疫療法への応答に結び付けてください
6. 英語を優先したクエリ -- すべてのツール呼び出しでは英語の用語を使い、ユーザーの言語で回答してください

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説明ではなく計算する

解析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash 経由で Python コードを作成して実行してください。何をするか説明するのではなく、実際に実行して結果を報告してください。ToolUniverse のツールでデータを取得し、次に Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で解析してください。

使用する場面

よくある例：

• 「HLA-A*02:01 に結合するペプチドを調べて」
• 「[pathogen] に対して MHC クラス I が提示するエピトープは何ですか？」
• 「[allele] の HLA 遺伝子情報を調べて」
• 「どの MHC 分子が [peptide/antigen] に結合しますか？」
• 「[disease] に関する HLA との関連を評価して」
• 「[virus/protein] の免疫原性エピトープを探して」
• 「HLA 関連経路を標的とする薬はありますか？」

このスキルの対象外：ネオアンチゲン予測の完全なパイプラインには、tooluniverse-immunotherapy-response-prediction を使用してください。一般的な遺伝子機能の検索には、tooluniverse-drug-target-validation を使用してください。

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コアデータベース

データベース	対象範囲	最適な用途
IMGT	International ImMunoGeneTics：HLA/MHC 遺伝子の命名法と配列	信頼性の高い HLA 遺伝子情報、対立遺伝子の命名法、配列データ
IPD-IMGT/HLA	IPD-IMGT/HLA 対立遺伝子データベース（IPD_* ツール経由）：対立遺伝子アクセッション単位の記録と参照細胞株	特定のアクセッションに関する対立遺伝子の詳細な履歴、HLA 型判定済み参照細胞株
IEDB	Immune Epitope Database：実験的に検証されたエピトープと MHC のデータ	エピトープ結合、MHC 拘束性、T 細胞アッセイの結果
HLA Ligand Atlas / MHC Motif Atlas	質量分析で溶出された、自然に提示される HLA リガンド	提示を裏付ける直接的な証拠（予測またはアッセイによる結合だけではありません）
BVBRC	BV-BRC（旧 PATRIC/IRD）：病原体エピトープ	宿主の MHC 情報を伴う、病原体由来のエピトープ
UniProt	タンパク質の機能と構造に関する注釈	HLA タンパク質の特徴、ドメイン、変異
DGIdb	Drug-Gene Interaction Database	HLA 経路遺伝子の創薬可能性
PubMed	生物医学文献	臨床 HLA 研究、移植転帰

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ワークフローの概要

Phase 0: Query Parsing & HLA Disambiguation
  Resolve allele names, identify MHC class, confirm species
    |
Phase 1: HLA Gene Lookup
  IMGT gene info, allele details, sequence data
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Phase 2: MHC Binding & Restriction
  IEDB MHC binding data, allele-specific peptide repertoire
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Phase 3: Epitope-MHC Associations
  IEDB/BVBRC epitope search, pathogen-specific epitopes
    |
Phase 4: Functional Annotation
  UniProt protein features, structural domains
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Phase 5: Clinical & Therapeutic Context
  DGIdb druggability, PubMed clinical evidence
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Phase 6: Report Synthesis
  Integrated immunogenomics report

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フェーズの詳細

フェーズ 0：クエリの解析と HLA の曖昧さの解消

ユーザーの入力を解析して、次の情報を特定します。

• HLA 対立遺伝子（例：HLA-A02:01、HLA-DRB104:01）――解像度レベル（2 桁か 4 桁か）に注意してください
• MHC クラス（I または II）――結合溝の構造とペプチド長を決定します
• 病原体または抗原（例：SARS-CoV-2 スパイク、インフルエンザ HA）
• 臨床的背景（移植、ワクチン、自己免疫、がん）

HLA 命名法のクイックリファレンス：

• HLA-A*02:01 = 遺伝子 A、対立遺伝子グループ 02、特定のタンパク質 01
• クラス I：HLA-A、HLA-B、HLA-C（CD8+ T 細胞に提示、ペプチド長 8-11 aa）
• クラス II：HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP（CD4+ T 細胞に提示、ペプチド長 13-25 aa）

フェーズ 1：HLA 遺伝子の検索

目的：IMGT から信頼性の高い遺伝子および対立遺伝子の情報を取得します。

ツール：

• IMGT_search_genes -- HLA/MHC 遺伝子を検索します
  • 入力：query（遺伝子名またはキーワード）、省略可能な species、locus
  • 出力：命名法、遺伝子座、種を含む遺伝子リスト
• IMGT_get_gene_info -- 遺伝子および対立遺伝子の詳細情報を取得します
  • 入力：gene_name（IMGT 遺伝子名）
  • 出力：対立遺伝子配列、機能状態、参照配列

ワークフロー：

1. IMGT で対象の HLA 遺伝子または対立遺伝子を検索します
2. 機能状態や配列を含む遺伝子の詳細情報を取得します
3. 既知の対立遺伝子の数を確認します（HLA-A は 7,000 超、HLA-B は 8,000 超です）
4. その対立遺伝子が一般によく研究されているか、まれかを特定します

対立遺伝子が見つからない場合：命名法を確認してください。古い名称は変更されていることがあります。遺伝子名だけで検索し（例：「HLA-A」）、結果を絞り込んでみてください。

IPD-IMGT/HLA を使った対立遺伝子単位の詳細情報：権威ある対立遺伝子命名法の記録そのもの（遺伝子単位の情報だけではありません）を取得するには、IPD-IMGT/HLA ツールを使用します。

• IPD_search_hla_alleles -- 対立遺伝子名の先頭部分または一部の文字列で検索します
  • 入力：name（例："A*02:01"――よくある間違いですが、query ではありません）
  • 出力：{accession, name} のペアのリスト。A*02:01 のような 4 フィールドの対立遺伝子名は通常、複数の完全解像度アクセッション（例：A*02:01:01:01、A*02:01:01:02）に一致します
• IPD_get_hla_allele -- 1 つのアクセッション（例：HLA00005）の完全な記録を取得します
  • 出力：IPD-IMGT/HLA のリリースバージョンをまたいだ allele_history。古い論文が発表されて以降、名称が変更されていないことの確認に役立ちます
• IPD_search_cells -- フィールド値（例：ドナーの研究室、細胞 ID）で HLA 型判定済み参照細胞株を検索します。特定の対立遺伝子について、十分に特性評価されたホモ接合細胞株を見つけるのに役立ちます

ライブ環境で確認済みの例：IPD_search_hla_alleles({"name": "A*02:01"}) は、A*02:01:01:01／A*02:01:01:02／…のサブ系統に対応するアクセッション HLA00005／HLA00006／…を返します。IPD_get_hla_allele({"accession": "HLA00005"}) は、対立遺伝子の完全な履歴記録を返します。

フェーズ 2：MHC 結合と拘束

目的：特定の MHC 分子に結合するペプチド、または特定のペプチドを提示する MHC 分子を特定します。

ツール：

• iedb_search_mhc -- IEDB で MHC 分子を検索します
  • 入力：mhc_restriction（アレル名）、任意の mhc_class
  • 出力：結合データの件数を含む MHC 分子
• iedb_get_epitope_mhc -- エピトープの MHC 結合の詳細を取得します
  • 入力：epitope_id（IEDB エピトープ ID）
  • 出力：MHC 拘束データ、結合アッセイの結果、IC50 値

ワークフロー：

1. IEDB で対象の MHC アレルを検索し、利用可能な結合データを確認します
2. 特定のエピトープと MHC の組み合わせについて、結合アッセイの詳細を取得します
3. 結合親和性を確認します（クラス I では、通常 IC50 < 500 nM が結合体と見なされます）
4. 結合アッセイ（in vitro）と T 細胞アッセイ（機能的）を区別します

結合親和性の解釈（クラス I）：

• 強い結合：IC50 < 50 nM
• 中程度の結合：IC50 50-500 nM
• 弱い結合：IC50 500-5000 nM
• 非結合：IC50 > 5000 nM

自然提示リガンド（イムノペプチドミクス）：IEDB の結合アッセイは、ペプチドが結合できるかを検査します。一方、HLA Ligand Atlas と MHC Motif Atlas は、質量分析によって HLA 分子から実際に溶出されたペプチドを報告しており、親和性だけでなく、提示されていることの直接的な証拠を示します。

• MHCMotifAtlas_get_allele_ligands -- 1 つのアレルについて、精選された自然提示リガンドを取得します
  • 入力：コンパクト形式の allele。例："A0201"（クラス I）または "DRB1_01_01"（クラス II）。アスタリスクやコロンは含めません
  • 出力：{allele, mhc_class, peptides: [{peptide}, ...]}
• HLALigandAtlas_get_benign_peptides -- HLA Ligand Atlas（hla-ligand-atlas.org）の非腫瘍組織イムノペプチドームを取得します
  • 入力：hla_class には文字列 "HLA-I" または "HLA-II" をそのまま指定する必要があります（"I"／"II" ではありません）。limit は任意です
  • 出力：donor_alleles（ドナーの完全なタイピング済み HLA セット。ペプチドの割り当て先となったアレルには s/、ドナーのその他のアレルには n/ が接頭辞として付きます）と、由来する tissues を含むペプチド
• HLALigandAtlas_get_donors -- ドナーと HLA アレルの対応表を取得します
  • 入力：任意の donor／allele 部分文字列フィルター
  • この呼び出しでは必ずフィルターを指定してください。 フィルターなしの（全ドナー対象の）クエリは対応表全体を処理するため、60 秒以上かかるか、タイムアウトする場合があります。対象を絞ったクエリ（例：{"donor": "AUT01-DN13"}）なら 1 秒未満で返ります。対話型ワークフローでは、引数なしで呼び出さないでください。

ライブ環境で検証済みの例：MHCMotifAtlas_get_allele_ligands({"allele": "A0201"}) は実際に溶出されたペプチド（例：ALFTKVLENV）を返します。HLALigandAtlas_get_benign_peptides({"hla_class": "HLA-I", "limit": 3}) は、ドナーのアレル情報をすべて含む、胸腺組織由来の実際のペプチドを返します。

フェーズ 3：エピトープと MHC の関連

目的：特定の病原体または抗原に由来するエピトープと、その MHC 拘束性を見つけます。

ツール：

• iedb_search_epitopes -- 実験的に検証されたエピトープを検索します
  • 入力：organism_name（由来生物）、source_antigen_name（タンパク質名）
  • 出力：配列、MHC 拘束性、アッセイ結果を含むエピトープの一覧
• BVBRC_search_epitopes -- 病原体由来のエピトープを検索します
  • 入力：query（病原体または抗原のキーワード）、任意の host、limit
  • 出力：宿主の MHC コンテキストとアッセイの種類を含むエピトープ

ワークフロー：

1. IEDB で、対象の病原体／抗原に由来するエピトープを検索します
2. BVBRC で補完し、病原体に特異的なエピトープを追加で検索します
3. 指定されている場合は、対象の MHC アレルで絞り込みます
4. アッセイの種類に基づいて分類します：結合アッセイ、T 細胞アッセイ（IFN-gamma、細胞傷害性）、MHC マルチマー

重要：IEDB のエピトープは実験的に検証されたものであり、予測されたものではありません。エピトープが見つからないからといって、結合しないとは限りません。単に未検証である可能性があります。

ワクチン設計における集団カバー率：ワクチン用のエピトープを選択する際は、対象集団でそのエピトープを拘束する HLA アレルがどの程度一般的かを確認してください。HLA-A*02:01 に拘束されるエピトープは、ヨーロッパ系の人々の約 50％をカバーしますが、一部のアフリカ系集団では 15％未満です。幅広い集団カバー率を得るには、複数の HLA スーパタイプ（A2、A3、B7、B44）にまたがるエピトープを選択してください。これらは多くの集団の 95％超をカバーします。

フェーズ 4：機能アノテーション

目的：HLA 分子および関連タンパク質のタンパク質レベルの特徴を取得します。

ツール：

• UniProt_search -- HLA タンパク質のエントリーを検索します
  • 入力：query（タンパク質／遺伝子名）、任意の organism、limit
  • 出力：アクセッション、機能、特徴を含むタンパク質エントリー

ワークフロー：

1. UniProt で HLA タンパク質を検索します（例：「HLA-A human」）
2. 機能ドメインを抽出します：シグナルペプチド、α 鎖、膜貫通領域
3. アレル特異性を決定する多型部位を確認します
4. 構造データを確認します（PDB の相互参照）

フェーズ 5：臨床・治療の背景

目的：HLA に関する知見を薬物相互作用および臨床的エビデンスと結び付けます。

ツール：

• DGIdb_get_drug_gene_interactions -- HLA 経路の遺伝子を標的とする薬剤を検索します
  • 入力：genes（遺伝子名のリスト。例：["HLA-A", "B2M"]）
  • 出力：薬剤と遺伝子の相互作用、相互作用の種類、情報源
• PubMed_search_articles -- 臨床 HLA 研究を検索します
  • 入力：query（検索語）、任意の limit
  • 出力：タイトル、抄録、PMID を含む論文

ワークフロー：

1. DGIdb で、関連する HLA 遺伝子との薬物相互作用を検索します
2. PubMed で臨床研究（移植の転帰、薬理ゲノミクス、疾患との関連）を検索します
3. 移植に関する検索では、HLA 適合性のガイドラインと転帰データを探します
4. 薬理ゲノミクスでは、薬剤過敏症と関連する HLA アレル（例：HLA-B*57:01 とアバカビル）に注目します

よく知られた HLA と薬剤の関連（参考情報です。必ず最新のデータで確認してください）：

• HLA-B*57:01：アバカビル過敏症
• HLA-B*15:02：カルバマゼピンによる SJS/TEN（東南アジアの集団）
• HLA-B*58:01：アロプリノール過敏症
• HLA-A*31:01：カルバマゼピンによる薬物反応（ヨーロッパ系の集団）

フェーズ 6：レポートの統合

レポートは次の構成にします：

1. HLA の背景 -- 遺伝子／アレルの特定、MHC クラス、入手可能な場合は集団内頻度
2. 結合プロファイル -- ペプチドレパートリー、結合親和性の分布
3. エピトープの全体像 -- 病原体特異的なエピトープ、アッセイのエビデンス
4. タンパク質の特徴 -- 構造ドメイン、多型部位
5. 臨床的意義 -- 移植への影響、薬剤との関連、疾患との関連
6. エビデンスの概要 -- 情報源に基づく評価（IEDB の実験データ > 計算による予測 > 文献での言及）

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エッジケースとフォールバック

• アレル名が曖昧な場合：どの解像度での指定かユーザーに確認します。「HLA-A2」はHLA-A02:01を指す場合も、より広いA02グループを指す場合もあります
• アレルのIEDBデータがない場合：まれなアレルではよくあります。データがないことを伝え、計算による予測ツールを提案します
• 異種間のMHC：IMGTは複数の種をカバーしています。ヒト以外のクエリでは、対象の種を確認します（例：マウスのH-2）
• BVBRCの検索結果が空の場合：より広い生物名で検索するか、IEDBを主要な情報源として使用します

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制限事項

• 結合予測には対応していません：このスキルは実験データベースを照会するもので、予測アルゴリズム（NetMHCpan、MHCflurry）は使用しません。測定済みの内容を示しますが、結合する可能性のある対象を示すものではありません
• 集団頻度の網羅性に差があります：HLAアレルの頻度は民族によって大きく異なり、データベースで各集団が均等にカバーされているとは限りません
• クラスIIは複雑です：クラスII分子はヘテロ二量体（アルファ鎖＋ベータ鎖）です。結合予測とデータはクラスIほど成熟していません
• エピトープの網羅性に偏りがあります：IEDBのカバー範囲は、よく研究されている病原体（HIV、インフルエンザ、SARS-CoV-2）と一般的なHLAアレルに偏っています