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免疫学研究スキル

重要な原則：多層的なエビデンスを用いること、すべての主張に出典を示すこと、免疫学に特化したデータベース（IEDB、IMGT、SAbDab）をまず利用すること、ツール呼び出しでは常に英語の遺伝子名／タンパク質名を使うこと。

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推測せず、調べる

科学的事実に確信が持てない場合は、記憶を頼りに推論するのではなく、まずデータベース（PubMed、UniProt、ChEMBL、ClinVar など）を検索してください。データベースで検証した回答は、推測よりも常に信頼できます。

免疫機構に関する選択問題の場合：回答する前に、特定の経路／受容体／サイトカインを調べてください。質問にある正確な用語を使って PubMed_search_articles を実行してください。答えはほぼ必ず、最初の検索結果の中にあります。

具体的に調べる対象（決して推測しないでください）：

• 免疫細胞マーカー：細胞サブセットのCDマーカー（例：Treg = CD4+CD25+FOXP3+であり、単なる「CD4+」ではありません）。UniProtまたはIEDBを検索してください。
• サイトカインの機能：IL-17は炎症促進性（Th17）、IL-10は抗炎症性（Treg）ですが、状況によって異なります。KEGG経路またはPubMedで確認してください。
• MHC/HLAの拘束性：どのHLAアレルがどのペプチドを提示するかは、必ずIEDBのMHC結合データで確認してください。アレルごとの差は重要です（HLA-A02:01とHLA-A02:07では、ペプチドレパートリーが異なります）。
• 抗体のKd値：結合親和性を決して推定せず、SAbDab、IEDB、または公表文献で確認してください。

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説明するのではなく、計算する

解析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash経由でPythonコードを書いて実行してください。何をするかを説明するのではなく、実行して実際の結果を報告してください。ToolUniverseのツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で解析してください。

推論のフレームワーク

免疫応答の推論 — すべての免疫応答には、自然免疫から獲得免疫への段階があります。問いかけてください：質問に関連するのは、どちらの系統でしょうか？ 自然免疫（好中球、マクロファージ、補体、パターン認識）でしょうか、それとも獲得免疫（T細胞、B細胞、抗体、記憶）でしょうか？ 自然免疫は速く（数時間）、抗原非特異的です。獲得免疫は遅い（数日）ものの特異的で、記憶を形成します。APCが抗原をナイーブT細胞／B細胞に提示すると、両者の移行が起こります。自然免疫を標的とすると広範な炎症が抑制され、獲得免疫を標的とすると抗原特異的な応答が阻害されます。これにより、最も関連性の高いデータベースとツールが決まります。

抗体解析の推論 — 構造が機能を決定します。可変領域（VH/VL、CDRループ）が抗原特異性を決定します。Fc領域は、補体活性化（IgM、IgG）、FcγRを介したADCC（IgG）、またはオプソニン化といったエフェクター機能を決定します。抗体データを解析するときは、結合を調べているのか（Fab — IEDB、SAbDab、IMGTを使用）、それとも機能を調べているのか（Fc — 臨床安全性にはFAERS、標的の生物学にはOpenTargets、治療形式／アイソタイプにはTheraSAbDabを使用）を、必ず確認してください。アイソタイプスイッチによって、特異性を変えずにエフェクター機能が変化します。

自己免疫の推論 — 自己免疫とは、自己寛容が失われた状態です。攻撃は細胞性（T細胞が組織を破壊 → 1型糖尿病、多発性硬化症）でしょうか、それとも抗体性（自己抗体 → SLE、重症筋無力症、バセドウ病）でしょうか？ 細胞性疾患ではMHCクラスI/IIとTCRレパートリーが関与し、抗体性疾患ではB細胞の活性化、親和性成熟、補体が関与します。これにより、疾患の機序、関連する遺伝子座（いずれの場合もHLAアレルが大きく関与しますが、T細胞性疾患ではTCR遺伝子の重要性がより高くなります）、治療アプローチ（T細胞、B細胞、補体を標的とする生物学的製剤）が決まります。 抗体–抗原相互作用の推論 — 結合強度には2つの軸があります。親和性（単一の結合部位のKd。治療用mAbでは通常nM～pM）とアビディティ（すべての結合部位の総合的な強さ。IgM五量体は親和性が低くてもアビディティは高い）です。結合データを分析する際の目安は、Kd < 1 nM＝非常に高い親和性、1～100 nM＝中程度、> 100 nM＝弱い親和性です。エピトープマッピングの戦略は、知りたいことによって異なります。線状エピトープの場合は、ペプチドアレイまたはIEDBの線状エピトープ検索を使用します。立体構造エピトープの場合は、HDX-MS、クライオ電子顕微鏡、または架橋MSを使用します。治療用抗体については、共結晶構造をSAbDabで確認し、臨床段階のフォーマットやエンジニアリングの詳細をTheraSAbDabで確認してください。

免疫シグナル伝達カスケードの推論 — 「サイトカインXが細胞Yを活性化すると何が起きるか」と尋ねられた場合は、経路全体をたどります。受容体（どのサブユニットか？）→ 近位キナーゼ（JAK1/2/3、TYK2、Srcファミリーなど）→ 転写因子（STAT1/3/4/5/6、NF-kB、NFATなど）→ エフェクター遺伝子（サイトカイン、細胞傷害性分子、生存因子）です。例：IL-12 + T細胞 → IL-12R（IL12RB1+IL12RB2）→ JAK2/TYK2 → STAT4 → IFN-gamma産生（Th1分化）。KEGG経路hsa04630（JAK-STAT）とReactome R-HSA-1280215（Cytokine Signaling）を使って検証してください。主要なシグナル伝達モジュール：JAK-STAT（大半のサイトカイン）、NF-kB（TNF、TLR、TCR/BCR共刺激）、MAPK/ERK（増殖因子、TCR）、PI3K-AKT（共刺激、生存）。

補体系の推論 — 3つの活性化経路はC3転換酵素で合流します。古典経路（C1qが抗体–抗原複合体に結合 — IgMまたはIgG → C4b2a）、レクチン経路（MBLが病原体上のマンノースに結合 → C4b2a）、代替経路（C3の自発的加水分解 + 因子B/D → C3bBb、増幅ループ）です。いずれもC5転換酵素を経てMAC（C5b-9）に至ります。確認する経路の目安：免疫複合体疾患（SLE）が疑われる場合 → 古典経路（C1q、C4）、細菌感染症を繰り返す場合 → 代替経路またはレクチン経路（因子B、MBL）、発作性夜間ヘモグロビン尿症の場合 → 終末経路（CD55/CD59欠損）。治療標的：エクリズマブはC5を阻害し、アバコパンはC5aRを阻害します。

エビデンスの評価 — A（強い）：GWASのp < 5e-8 + 機能データ + 臨床的シグナル。B（中程度）：遺伝学的または経路のエビデンスがあり、機能データは限定的。C（予備的）：単一データベースでのヒットのみ。遺伝学的エビデンス（GWAS/Orphanet）+ タンパク質相互作用（IntAct/BioGRID）+ 経路データが収束すると、確信度が高まります。FAERSのPRR > 2かつIC025 > 0はシグナルであり、因果関係の証明ではありません。TIMER2のデコンボリューションによる推定値には、直交的な検証が必要です。

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ツールリファレンス

抗体／構造（SAbDab、TheraSAbDab）

ツール	主なパラメーター
SAbDab_get_structure	pdb_id (str) — 構造の詳細とチェーン情報
SAbDab_get_summary	pdb_id (str) — CDRとチェーンの概要
SAbDab_search_structures	query (str) — JSONではなく、閲覧用URLのみを返します
TheraSAbDab_search_therapeutics	query (str、例："pembrolizumab") — INN、標的、フォーマット、臨床段階
TheraSAbDab_search_by_target	target (str) — ある抗原に対するすべての治療薬
TheraSAbDab_get_all_therapeutics	（なし）— 治療用抗体の完全なリスト

エピトープおよび免疫アッセイ（IEDB）

すべての検索ツールでlimit、offset、filters（PostgREST dict）を指定できます。

ツール	追加パラメーター
iedb_search_epitopes	sequence_contains、structure_type
iedb_search_tcell_assays	sequence_contains、mhc_class、qualitative_measure
iedb_search_bcell	フィルターのみ
iedb_search_mhc	フィルターのみ
iedb_search_tcr_sequences / iedb_search_bcr_sequences	フィルターのみ

structure_idによる詳細取得ツール：iedb_get_epitope_antigens、iedb_get_epitope_mhc、iedb_get_epitope_tcell_assays、iedb_get_epitope_references。

免疫グロブリン遺伝子（IMGT）

IMGT_search_genes、IMGT_get_gene_info、IMGT_get_sequence — いずれもgene_nameを指定します（例："IGHV1-2"）。

タンパク質相互作用（IntAct、BioGRID）

ツール	主なパラメーター
intact_get_interaction_network	identifier（UniProt アクセッション。遺伝子シンボルでは結果が0件になります）、limit
intact_search_interactions	query（キーワード）、limit
BioGRID_get_interactions	gene_names（リスト）、organism（文字列の「9606」）、limit
BioGRID_get_chemical_interactions	gene_names（リスト）、chemical_names（リスト）、organism（整数）

相互作用の根拠の重み付け：共免疫沈降（co-IP）とツーハイブリッドは直接的な相互作用、共発現やテキストマイニングは仮説の生成に役立つ情報です。

サイトカイン／シグナル伝達（OpenTargets、GWAS）

ツール	主なパラメーター
OpenTargets_get_target_id_description_by_name	targetName — 遺伝子シンボルをEnsembl IDに解決します（ensemblIdを使うツールの前に必ず実行してください）
OpenTargets_get_target_interactions_by_ensemblID	ensemblId、size
OpenTargets_get_target_gene_ontology_by_ensemblID	ensemblId
OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID	ensemblId
OpenTargets_get_associated_diseases_by_drug_chemblId	chemblId
gwas_search_associations	query（疾患名）
gwas_get_snps_for_gene	gene_symbol（マッピング済みの遺伝子シンボル）

臨床／安全性（FAERS、臨床試験）

ツール	主なパラメーター
FAERS_calculate_disproportionality	drug_name（一般名）、adverse_event → PRR、ROR、IC
FAERS_filter_serious_events	drug_name、seriousness_type
FAERS_stratify_by_demographics	drug_name、stratify_by（性別／年齢／国）
FAERS_compare_drugs	drug1、drug2、adverse_event
search_clinical_trials	condition、intervention、pageSize

自己免疫疾患の遺伝学（Orphanet）

Orphanet_search_diseases(query) → ORPHAcode。その後、Orphanet_get_genes、Orphanet_get_phenotypes、Orphanet_get_epidemiology、Orphanet_get_natural_history を使用します（いずれも orpha_code を指定します）。逆引きには Orphanet_get_gene_diseases(gene_symbol) を使用します。

免疫経路（KEGG、Reactome）

ツール	主なパラメーター
kegg_search_pathway	keyword
KEGG_get_disease / KEGG_get_disease_genes	disease_id（例：SLEの場合は「H00080」）
KEGG_get_pathway_genes	pathway_id（例：「hsa04060」）
Reactome_get_pathway	stId（例：「R-HSA-168256」）— pathway_id ではありません
ReactomeAnalysis_pathway_enrichment	identifiers（スペース区切りの文字列。配列ではありません）
Reactome_map_uniprot_to_pathways	uniprot_id

主な経路ID — Reactome：R-HSA-168256（免疫系）、R-HSA-168249（自然免疫）、R-HSA-1280218（獲得免疫）、R-HSA-1280215（サイトカインシグナル伝達）、R-HSA-202403（TCR）、R-HSA-983705（BCR）、R-HSA-166658（補体）。KEGG：hsa04060（サイトカイン受容体）、hsa04660（TCR）、hsa04662（BCR）、hsa04620（TLR）、hsa04630（JAK-STAT）、hsa05322（SLE）、hsa05323（RA）。

腫瘍免疫微小環境

TIMER2_immune_estimation — operation="immune_estimation"、cancer（TCGAコード。例：「luad_tcga」）、gene（シンボル）。デコンボリューションによる推定値を返します。直交する手法で検証してください。

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パラメーター使用時の注意点

問題	誤り	正しい指定
Reactomeのパラメーター名	pathway_id=	stId=
ReactomeAnalysisのidentifiers	リスト ["STAT4","IRF5"]	スペース区切りの文字列 "STAT4 IRF5"
OpenTargetsのターゲット検索	query="IL6"	targetName="IL6"
IntActのidentifier	遺伝子シンボル "CD274"	UniProtアクセッション "Q9NZQ7"
BioGRIDのorganism	"human"	"9606"（文字列の分類群ID）
BioGRIDの遺伝子パラメーター	gene_name="CD274"	gene_names=["CD274"]（リスト）
FAERSの薬剤名	ブランド名 "Keytruda"	一般名 "pembrolizumab"
SAbDabの検索	JSONを想定する	SAbDab_search_structures はURLのみを返します。PDB IDを指定して SAbDab_get_structure を使用してください
ターゲットによるTheraSAbDab検索	一般名に search_by_target を使用する	代わりに search_therapeutics(query=drug_name) を使用してください。ターゲットにはレジストリの正確な文字列が必要です
KEGGの疾患ID	"lupus"	"H00080"

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ワークフロー

抗体標的の調査：TheraSAbDab_search_by_target または search_therapeutics → PDB データ取得のために SAbDab_get_structure → iedb_search_epitopes / iedb_search_tcell_assays → intact_get_interaction_network（UniProt ID）+ BioGRID_get_interactions → FAERS_calculate_disproportionality + search_clinical_trials。

自己免疫疾患の遺伝学：Orphanet_search_diseases → Orphanet_get_genes + Orphanet_get_phenotypes → 候補遺伝子について gwas_search_associations + gwas_get_snps_for_gene → KEGG_get_disease + KEGG_get_pathway_genes → 疾患関連遺伝子について ReactomeAnalysis_pathway_enrichment。

単一細胞の二重受容体に関する質問：二重鎖発現のメカニズムについて質問された場合は、生物学的メカニズム（対立遺伝子の同時発現、受容体編集、自己反応性）と技術的アーティファクト（ダブレット、環境 RNA）を区別してください。「細胞がなぜ二つの鎖を発現するのか」という質問では、通常、生物学的メカニズムのみが求められます。ダブレット（1）は実際の観察を表すため含められることが多い一方、環境 RNA（2）は真の発現ではなく汚染として、通常は除外されます。

免疫療法の安全性比較：有害事象の直接比較には FAERS_compare_drugs → 薬剤ごとに FAERS_filter_serious_events → FAERS_stratify_by_demographics → OpenTargets_get_target_id_description_by_name で標的を特定 → OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID → search_clinical_trials。