tooluniverse-immunotherapy-response-prediction

免疫療法の奏効予測

複数のバイオマーカーを統合して、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に対する患者の奏効を予測します。患者の腫瘍プロファイル（がん種＋変異＋バイオマーカー）を、薬剤ごとの推奨、耐性リスク評価、モニタリング計画を含む定量的な ICI 奏効スコアに変換します。

検索前に考察する

すべての腫瘍がチェックポイント阻害薬に奏効するわけではありません。ツールを実行する前に、生物学的な仕組みを考察してください。

• TMB（腫瘍変異負荷）：体細胞変異が多いほどネオアンチゲンが増え、T 細胞に認識されます。TMB が高い場合（>=10 mut/Mb、ペムブロリズマブの FDA 承認閾値）は一般に奏効が良好と予測されますが、がん種によって異なります（例：RCC は TMB が低くても奏効します）。
• MSI-H（高頻度マイクロサテライト不安定性）：DNA ミスマッチ修復（MMR）の異常によって生じます。MSI-H 腫瘍は TMB が非常に高く、がん種を問わずペムブロリズマブの承認対象です。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 の変異を確認してください。
• PD-L1 発現：ペムブロリズマブ／アテゾリズマブの直接の標的です。PD-L1 が高い場合（がん種に応じて TPS >=50% または CPS >=10）、一部のがん（NSCLC）では奏効が予測されますが、すべてのがん（TMB のほうが予測に有用なメラノーマなど）に当てはまるわけではありません。
• 耐性因子も同様に重要です。STK11、KEAP1、JAK1/2 の欠損、B2M 変異は、TMB が高い腫瘍でも奏効を妨げる可能性があります。

ツールを呼び出す前に、この患者で利用可能なバイオマーカーと不明なバイオマーカーを特定してください。これにより、どのフェーズを実データでスコアリングできるか、またどのフェーズでがん種ごとの事前情報を使う必要があるかが決まります。不明な項目を「中程度」として扱わず、欠落として明示してください。

推測せずに調べる：バイオマーカーと ICI の組み合わせが FDA 承認済みであると決めつけないでください。必ず fda_pharmacogenomic_biomarkers または FDA_get_indications_by_drug_name で確認してください。がん種ごとの閾値は、がん種を問わない承認の閾値とは異なります。

重要な原則：

1. レポート優先のアプローチ - まずレポートファイルを作成し、その後、段階的に内容を記入します
2. エビデンスレベルを付与 - すべての所見にエビデンスレベル（T1～T4）を付けます
3. 定量的な出力 - ICI 奏効スコア（0～100）と、構成要素ごとの内訳を明示します
4. がん種に応じた評価 - すべての閾値と予測をがん種に合わせて調整します
5. 複数のバイオマーカーを統合 - TMB + MSI + PD-L1 + ネオアンチゲン + 変異を統合します
6. 耐性を考慮 - 既知の耐性変異（STK11、PTEN、JAK1/2、B2M）を必ず確認します
7. 薬剤ごとに推奨 - エビデンスに基づいて特定の ICI 薬剤を推奨します
8. 出典を明記 - すべての記述にツール／データベースの出典を記載します
9. 英語を優先したクエリ - ツール呼び出しでは必ず英語の用語を使います

---

説明ではなく計算する

分析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash 経由で Python コードを記述して実行してください。何をするかを説明するだけでなく、実行して実際の結果を報告してください。ToolUniverse ツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で分析してください。

使用する場面

ユーザーから次のような依頼があった場合に使用します。

• 「この患者は免疫療法に奏効しますか？」
• 「このメラノーマ患者にペムブロリズマブを投与すべきですか？」
• 「患者は TMB 25、PD-L1 80% の NSCLC です。ICI への奏効を予測してください」
• 「MSI-high の大腸がんには、どのチェックポイント阻害薬を使いますか？」
• 「患者は BRAF V600E メラノーマで、TMB は 15 です。免疫療法と標的療法のどちらがよいですか？」
• 「この患者プロファイルについて、ペムブロリズマブとニボルマブを比較してください」

---

入力の解析

必須：がん種、および以下のいずれか 1 つ以上：変異リスト、または TMB 値
任意：PD-L1 発現、MSI 状態、免疫浸潤データ、HLA 型、過去の治療、使用予定の ICI

入力形式の例、がん種の正規化、遺伝子シンボルの正規化テーブルについては、INPUT_REFERENCE.md を参照してください。

---

ワークフローの概要

Input: Cancer type + Mutations/TMB + Optional biomarkers (PD-L1, MSI, etc.)

Phase 1: Input Standardization & Cancer Context
Phase 2: TMB Analysis
Phase 3: Neoantigen Analysis
Phase 4: MSI/MMR Status Assessment
Phase 5: PD-L1 Expression Analysis
Phase 6: Immune Microenvironment Profiling
Phase 7: Mutation-Based Predictors
Phase 8: Clinical Evidence & ICI Options
Phase 9: Resistance Risk Assessment
Phase 10: Multi-Biomarker Score Integration
Phase 11: Clinical Recommendations

---

フェーズ 1：入力の標準化とがんのコンテキスト

1. がん種を解決し、OpenTargets_get_disease_id_description_by_name を使って EFO ID を取得します。
2. 変異を解析し、構造化形式にします：{gene, variant, type}
3. MyGene_query_genes を使って遺伝子 ID を解決します。
4. がんのコンテキストテーブルから、がん種別の ICI ベースライン ORR を確認します（SCORING_TABLES.md を参照）。

フェーズ 2：TMB 解析

1. TMB を分類します：Very-Low（<5）、Low（5-9.9）、Intermediate（10-19.9）、High（>=20）
2. fda_pharmacogenomic_biomarkers(drug_name='pembrolizumab') を使って、FDA の TMB-H バイオマーカーを確認します。
3. がん種別の TMB 閾値を適用します（SCORING_TABLES.md を参照）。
4. 注：RCC は TMB が低くても ICI に反応します。一部のがんでは TMB の予測性が低くなります。

フェーズ 3：ネオアンチゲン解析

1. ネオアンチゲン量を推定します：missense_count * 0.3 + frameshift_count * 1.5
2. UniProt_get_function_by_accession を使って、変異の影響を確認します。
3. iedb_search_epitopes を使って、既知のエピトープを検索します。
4. POLE/POLD1 変異は、非常に高いネオアンチゲン量を示します。

フェーズ 4：MSI/MMR 状態の評価

1. MSI 状態が提示されている場合は統合します（MSI-H = 25 pts、MSS = 5 pts）。
2. MMR 遺伝子の変異を確認します：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM
3. fda_pharmacogenomic_biomarkers(biomarker='Microsatellite Instability') を使って、FDA の MSI-H 承認を確認します。

フェーズ 5：PD-L1 発現解析

1. PD-L1 を分類します：High（>=50%）、Positive（1-49%）、Negative（<1%）
2. がん種別の PD-L1 閾値とスコアリング方法（TPS と CPS）を適用します。
3. HPA_get_cancer_prognostics_by_gene(gene_name='CD274') を使って、ベースライン発現を取得します。

フェーズ 6：免疫微小環境のプロファイリング

1. 次の免疫チェックポイント遺伝子の発現を検索します：CD274、PDCD1、CTLA4、LAG3、HAVCR2、TIGIT、CD8A、CD8B、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG
2. 腫瘍を分類します：Hot（T 細胞炎症型）、Cold（免疫砂漠）、Immune excluded、Immune suppressed
3. enrichr_gene_enrichment_analysis を使って、免疫経路のエンリッチメント解析を実行します。

フェーズ 7：変異に基づく予測因子

1. 耐性変異（ペナルティを適用）：STK11 (-10)、PTEN (-5)、JAK1/2 (-10 each)、B2M (-15)、KEAP1 (-5)、MDM2/4 (-5)、EGFR (-5)
2. 感受性変異（ボーナスを適用）：POLE (+10)、POLD1 (+5)、BRCA1/2 (+3)、ARID1A (+3)、PBRM1 (+5 RCC only)
3. CIViC と OpenTargets で、ドライバー変異に関する ICI のコンテキストを確認します。
4. DDR 経路の遺伝子を確認します：ATM、ATR、CHEK1/2、BRCA1/2、PALB2、RAD50、MRE11

フェーズ 8：臨床エビデンスと ICI の選択肢

1. FDA_get_indications_by_drug_name を使って、ICI 薬の FDA 適応を検索します。
2. search_clinical_trials を使って臨床試験を検索します（パラメーター：condition、intervention、query_term）。
3. PubMed で、バイオマーカー別の反応データを検索します。
4. OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId を使って、薬剤の作用機序を取得します。

ICI 薬のプロファイルと ChEMBL ID については、SCORING_TABLES.md を参照してください。

フェーズ 9：耐性リスクの評価

1. civic_search_evidence_items を使って、CIViC の耐性エビデンスを確認します。
2. 経路レベルの耐性を評価します：IFN-g シグナル伝達、抗原提示、WNT/b-catenin、MAPK、PI3K/AKT/mTOR
3. リスクを要約します：Low / Moderate / High

フェーズ 10：複数バイオマーカーのスコア統合

TOTAL SCORE = TMB_score + MSI_score + PDL1_score + Neoantigen_score + Mutation_bonus + Resistance_penalty

TMB_score:        5-30 points     MSI_score:        5-25 points
PDL1_score:       5-20 points     Neoantigen_score: 5-15 points
Mutation_bonus:   0-10 points     Resistance_penalty: -20 to 0 points

Floor: 0, Cap: 100

反応可能性のレベル：

• 70-100 HIGH（50-80% ORR）：ICI の有力候補
• 40-69 MODERATE（20-50% ORR）：ICI を検討し、併用療法を優先
• 0-39 LOW（<20% ORR）：ICI 単独では効果が期待できません

信頼度：HIGH（4 つのバイオマーカーすべて）、MODERATE-HIGH（3/4）、MODERATE（2/4）、LOW（1）、VERY LOW（がん種のみ）

フェーズ 11：臨床的な推奨事項

1. がん種別アルゴリズムを使ってICI 薬を選択します（SCORING_TABLES.md を参照）。
2. モニタリング計画：CT/MRI を 8～12 週ごと、ctDNA を 4～6 週時点で測定し、甲状腺・肝機能と irAE を確認します。
3. 反応が LOW の場合の代替戦略：標的療法、化学療法、ICI+化学療法の併用、ICI+抗血管新生療法、ICI+CTLA-4 の併用、臨床試験

---

出力レポート

immunotherapy_response_prediction_{cancer_type}.md として保存します。レポートの全体構成については、REPORT_TEMPLATE.md を参照してください。

---

ツールパラメーターのリファレンス

ツールを呼び出す前に必ず、パラメーターを確認してください。検証済みのツールパラメーター表については、TOOLS_REFERENCE.md を参照してください。

重要な注意事項：

• MyGene_query_genes：query を使用します（q ではありません）
• EnsemblVEP_annotate_rsid：variant_id を使用します（rsid ではありません）
• drugbank_* ツール：4 つすべてのパラメーターが必須です（query、case_sensitive、exact_match、limit）
• cBioPortal_get_mutations：gene_list は配列ではなく文字列です
• ensembl_lookup_gene：species='homo_sapiens' が必須です

---

エビデンスレベル

レベル	説明	ソースの例
T1	FDA 承認済みのバイオマーカー／適応症	FDA の添付文書、NCCN ガイドライン
T2	第 2～3 相臨床試験のエビデンス	公開済みの試験データ、PubMed
T3	前臨床／計算科学的エビデンス	経路解析、in vitro データ
T4	専門家の意見／症例報告	症例シリーズ、レビュー

---

参考資料

• OpenTargets：https://platform.opentargets.org
• CIViC：https://civicdb.org
• FDA の医薬品添付文書：https://dailymed.nlm.nih.gov
• DrugBank：https://go.drugbank.com
• PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
• IEDB：https://www.iedb.org
• HPA：https://www.proteinatlas.org
• cBioPortal：https://www.cbioportal.org