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説明するのではなく、計算する

解析に計算（統計、データ処理、スコアリング、情報拡充）が必要な場合は、Bash 経由で Python コードを記述して実行してください。実行予定を説明するのではなく、実行して実際の結果を報告してください。ToolUniverse ツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で解析してください。

感染症アウトブレイク・インテリジェンス

分類解析、標的の特定、構造予測、計算によるドラッグ・リポジショニングを活用した、新興病原体への迅速対応システムです。

主な原則：

1. スピードが重要です — 実用的なインテリジェンスを迅速に得られるよう最適化します
2. 必須タンパク質を標的にします — 保存性が高く、必須のウイルス／細菌タンパク質に焦点を当てます
3. 既存薬を活用します — リポジショニング候補としてFDA承認化合物を優先します
4. 構造に基づいて解析します — 迅速な構造予測とドッキングにNvidiaNIMを使用します
5. エビデンスの強さを評価します — エビデンスの強さに応じてリポジショニング候補を評価します
6. 実行可能な結果を提示します — 根拠を添えた優先順位付きの薬剤候補を示します
7. 英語を優先したクエリを使用します — ツール呼び出しでは常に英語の用語を使い、ユーザーの言語で応答します

推論戦略 — ここから開始： まず病原体を特定します。どの種類の生物でしょうか（ウイルス、細菌、真菌、寄生虫）。次に、以下を確認します。

• 必須タンパク質は何でしょうか（複製や生存に必要で、変異によって失われることがないもの）。
• どのタンパク質が表面に露出していますか（薬剤や抗体がアクセスできるもの）。
• どのタンパク質が株間で保存されていますか（保存領域を標的にすると、耐性による回避を防げます）。 この3つの問いによって、薬剤標的とワクチン候補が定まります。同じ属の生物は標的を共有しています。ゼロから予測する前に、関連病原体での薬剤使用実績を調べてください。

推測せずに調べてください：病原体の分類、ゲノムサイズ、タンパク質の機能を決めつけてはいけません。必ず最初にBVBRC_search_taxonomyまたはUniProt_searchを呼び出してください。よく知られた病原体であっても、株によって薬剤感受性プロファイルが異なることがあります。株が判明している場合は、該当する株を調べてください。

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使用する場面

ユーザーが次のように尋ねた場合に適用します。

• 「新しい病原体が検出されました。どの薬剤が効く可能性がありますか？」
• 「新興ウイルス[X]の治療法の選択肢は？」
• 「[病原体]に対するドラッグ・リポジショニング候補は？」
• 「[新型コロナウイルス／細菌]について、何がわかっていますか？」
• 「[病原体]の創薬に向けた必須標的は？」
• 「[薬剤]を[病原体]に対してリポジショニングできますか？」

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ワークフローの重要要件

1. レポートを先に作成する（必須）

1. まず[PATHOGEN]_outbreak_intelligence.mdをセクション見出し付きで作成します
2. データの収集に合わせて順次更新します
3. [PATHOGEN]_drug_candidates.csvと[PATHOGEN]_target_proteins.csvを別ファイルとして出力します

2. 引用要件（必須）

すべての調査結果に、本文中で出典を明記してください。

### Target: RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
- **UniProt**: P0DTD1 (NSP12)
- **Essentiality**: Required for replication
*Source: UniProt via `UniProt_search`, literature review*

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フェーズ0：ツールの確認

既知のパラメーター修正

ツール	誤ったパラメーター	正しいパラメーター
NCBIDatasets_get_taxonomy	name	tax_id（整数）、またはキーワード検索にはBVBRC_search_taxonomyを使用
UniProt_search	name	query
ChEMBL_search_targets	query、target	pref_name__contains（部分文字列一致）
get_diffdock_info	protein_file	protein（内容）
drugbank_full_search	(失敗する場合があります)	DrugBankの主要な検索にはdrugbank_vocab_searchを使用

PubMedのヒント：sort="pub_date"ではなく、sort="relevance"（デフォルト）を使用してください。日付順のクエリは、対象が狭いと結果が空になることがあります。ツール名：PubMed_search_articles。 FDAのラベル：OpenFDA_search_drug_labelsからの過大な応答を避けるため、対象を絞ったreturn_fieldsを指定してFDA_get_drug_label_info_by_field_valueを使用してください。

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ワークフローの概要

Phase 1: Pathogen Identification
├── Taxonomic classification (NCBI Taxonomy)
├── Closest relatives (for knowledge transfer)
├── Genome/proteome availability
└── OUTPUT: Pathogen profile
    |
Phase 2: Target Identification
├── Essential genes/proteins (UniProt)
├── Conservation across strains
├── Druggability assessment (ChEMBL)
└── OUTPUT: Prioritized target list (scored by essentiality/conservation/druggability/precedent)
    |
Phase 3: Structure Prediction (NvidiaNIM)
├── AlphaFold2/ESMFold for targets
├── Binding site identification
├── Quality assessment (pLDDT)
└── OUTPUT: Target structures (docking-ready if pLDDT > 70)
    |
Phase 4: Drug Repurposing Screen
├── Approved drugs for related pathogens (ChEMBL)
├── Broad-spectrum antivirals/antibiotics
├── Docking screen (get_diffdock_info)
└── OUTPUT: Ranked candidate drugs
    |
Phase 4.5: Pathway Analysis
├── KEGG: Pathogen metabolism pathways
├── Essential metabolic targets
├── Host-pathogen interaction pathways
└── OUTPUT: Pathway-based drug targets
    |
Phase 5: Literature Intelligence
├── PubMed: Published outbreak reports
├── BioRxiv/MedRxiv: Recent preprints (CRITICAL for outbreaks)
├── ArXiv: Computational/ML preprints
├── OpenAlex: Citation tracking
├── ClinicalTrials.gov: Active trials
└── OUTPUT: Evidence synthesis
    |
Phase 6: Report Synthesis
├── Top drug candidates with evidence grades
├── Clinical trial opportunities
├── Recommended immediate actions
└── OUTPUT: Final report

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フェーズの概要

フェーズ 1：病原体の特定

NCBI Taxonomy（クエリパラメーター）を使って分類します。知見を応用するため、既存の薬剤がある関連病原体を特定します。ゲノム／プロテオームの利用可能性を確認します。

ゲノムアセンブリの利用可能性と QC：病原体を分類した後、NCBIDatasets_list_genomes_by_taxon（パラメーターは、taxon に tax_id、limit、reference_only）を使ってリファレンスゲノムを検索し、NCBIDatasets_get_genome_assembly（パラメーターは accession、例："GCF_000005845.2"）でアセンブリ指標（長さ、N50、GC%、コンティグ／染色体の数）を取得します。また、NCBIDatasets_get_sequence_reports（パラメーターは accession）を使ってレプリコン（RefSeq／GenBank アクセッションを持つ染色体／プラスミド）を対応付けます。アセンブリ QC から特性解析までの全ワークフローについては、tooluniverse-microbial-genome-characterization スキルを参照してください。

オープンな病原体ゲノムサーベイランス：Pathoplexus が対象とする優先病原体（west-nile、ebola-zaire、ebola-sudan、cchf、mpox）については、Pathoplexus_count_sequences（パラメーターは organism、group_by。例：geoLocCountry または lineage）を使って、シーケンシング量と地理的分布／系統の広がりを把握します。また、Pathoplexus_get_mutations（パラメーターは organism、min_proportion。例：0.95）を使って、流行集団で高頻度にみられる特徴的な変異を取得します。標的選定前に、アウトブレイクの規模を定量化し、保存された変異を明らかにするため、早い段階で利用してください。

Nextstrain による系統樹の文脈把握：病原体の進化と拡散を系統樹レベルで確認するには（変異数だけでなく）、Nextstrain_list_datasets（pathogen で任意に絞り込み可能。例：'mpox'、'ebola'、'flu'、'dengue'、'zika'。最初の 10 件だけでなく、クレード／系統レベルのすべてのデータセットを表示するには datasets_per_pathogen=0 を指定）と、Nextstrain_get_dataset（パラメーターは dataset。例：'mpox/clade-IIb'）を使って、ビルドの配列数、最終更新日、利用可能な系統樹の色分け項目（クレード、系統、地域、宿主など）を確認します。ライブデータで確認済み：Nextstrain の mpox データセットでは、GenBank と並んで data_provenance に Pathoplexus が記載されています。2 つのツールは重複する投稿データを使用しているため、Pathoplexus で得た変異レベルの知見を、対応する Nextstrain ビルドの updated 日付と num_sequences に照らし合わせて確認し、系統樹の状況がどれほど最新で、十分なデータに基づいているかを判断してください。

知識を応用する原則：関連病原体に有効な薬剤は、最優先の転用候補です。SARS-CoV-1 のプロテアーゼ阻害剤は、SARS-CoV-2 にもすぐに関連します。独自に候補を一から生成する前に、ChEMBL で関連病原体の承認薬を調べてください。

フェーズ 2：標的の特定

UniProt で病原体タンパク質（レビュー済み）を検索します。ChEMBL で薬剤の先行事例を確認します。以下の基準で標的をスコアリングします：必須性（30%）、保存性（25%）、創薬可能性（25%）、薬剤の先行事例（20%）。5 件以上の標的を目指します。

フェーズ 3：構造予測

上位 3 件の標的には NvidiaNIM AlphaFold2 を使います。pLDDT 信頼度を評価します。pLDDT が 70 を超える構造のみをドッキング対象とし（活性部位は 90 超が望ましい）、利用できない場合は alphafold_get_prediction または ESMFold_predict_structure を使います。

フェーズ 4：薬剤転用スクリーニング

候補は、関連病原体の薬剤、広域抗ウイルス薬、標的クラスの薬剤（DGIdb）から選びます。get_diffdock_info を使って上位 20 件以上の候補をドッキングします。ドッキングスコアとエビデンスの段階で順位付けします。

フェーズ 4.5：経路解析

KEGG を使って必須代謝経路を特定します。宿主と病原体の相互作用点をマッピングします。タンパク質の直接阻害にとどまらない、経路に基づく創薬標的を特定します。

フェーズ 5：文献インテリジェンス

PubMed（査読済み）、BioRxiv／MedRxiv（プレプリント。アウトブレイク時に重要）、ArXiv（計算科学）、ClinicalTrials.gov（実施中の治験）を検索します。OpenAlex で引用を追跡します。注：プレプリントは査読済みではありません。

フェーズ 6：レポートの統合

すべての知見を最終レポートにまとめます。各候補を評価します。すぐに実施できるアクションを 3 件以上、臨床試験の機会、研究の優先事項を提示します。

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エビデンスの評価

Tier	Symbol	Criteria	Example
T1	[T1]	この病原体に対してFDA承認済み	COVIDに対するRemdesivir
T2	[T2]	臨床試験のエビデンス、または関連する病原体に対して承認済み	Favipiravir
T3	[T3]	in vitroでの活性、または強力なドッキング結果と作用機序	Sofosbuvir
T4	[T4]	計算による予測のみ	新規のドッキングヒット

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完全性チェックリスト

フェーズ1：病原体の特定

• 分類学的分類が完了している
• 関連する病原体を特定している
• ゲノム／プロテオームの入手可能性を記載している

フェーズ2：標的

• 5つ以上の標的を特定している
• 必須性を記録している
• 保存性を評価している
• 既存薬の実績を確認している

フェーズ3：構造

• 上位3つの標的について構造を予測している
• pLDDTの信頼度を報告している
• 結合部位を特定している

フェーズ4：薬剤スクリーニング

• 20以上の候補をスクリーニングしている
• FDA承認薬を優先している
• ドッキングスコアを報告している
• 上位5つの候補を詳しく説明している

フェーズ5：文献

• 最近の論文を要約している
• 実施中の臨床試験を列挙している
• 耐性データを記載している

フェーズ6：推奨事項

• 3つ以上の直ちに実施できるアクションがある
• 臨床試験の機会がある
• 研究の優先事項がある

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フォールバックチェーン

Primary Tool	Fallback 1	Fallback 2
NvidiaNIM_alphafold2 (requires NVIDIA_API_KEY env var; free key at build.nvidia.com)	alphafold_get_prediction (UniProtによるAlphaFold DB)	ESMFold_predict_structure
get_diffdock_info	NvidiaNIM_boltz2 (requires NVIDIA_API_KEY env var; free key at build.nvidia.com)	手動ドッキング
NCBIDatasets_suggest_taxonomy	UniProtTaxonomy_get_taxon	手動分類
ChEMBL_search_drugs	drugbank_vocab_search	PubChemのバイオアッセイ

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参考資料

ファイル	内容
TOOLS_REFERENCE.md	ツールの完全なドキュメント
phase_details.md	各フェーズの詳細なコード例と手順
report_template.md	セクション見出し、チェックリスト、エビデンス評価を含むレポートテンプレート
CHECKLIST.md	提出前の確認チェックリスト（品質、引用、ドッキング）
EXAMPLES.md	完全な実例（コロナウイルス、CRKP、情報が限られたシナリオ）