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KEGG 疾患・薬剤・変異の調査

KEGG のキュレーション済みデータベースを使用して、疾患・薬剤・変異の関係を体系的に調査します。

推論戦略

KEGG では、疾患を経路に、薬剤を標的に対応付けていますが、真の価値はそのつながりにあります。つまり、どの経路が疾患遺伝子と薬剤標的を結び付けているのでしょうか。これは単純な検索ではなく、ネットワークに関する問題です。KEGG の疾患エントリーに掲載されている遺伝子は、機序上の関連性について編集者によるレビューを受けています。標的が確認されている薬剤エントリーは、経路の共通性から推定されたものより信頼性が高くなります。薬剤のドラッグリポジショニングに KEGG を使う場合は、必ず次の点を確認してください。薬剤と標的の関係は直接的（薬剤が遺伝子産物に結合する）ですか、それとも間接的（薬剤がその遺伝子を含む経路に作用する）ですか。直接的な関係は、はるかに強いエビデンスとなります。KEGG の収録範囲は網羅的ではありません。KEGG に掲載されていないからといって、生物学的な関与がないわけではありません。より広く網羅するには、Reactome、WikiPathways、または CTD も併用してください。ID 名前空間の違いは、よくあるエラーの原因です。KEGG では独自の遺伝子 ID（例：TP53 の場合は hsa:7157）を使用するため、KEGG 固有のツールに問い合わせる前に、必ず外部 ID を変換してください。

推測せずに検索する：KEGG の疾患 ID、薬剤 ID、遺伝子 ID を記憶から推測しないでください。必ず最初に KEGG_search_disease、KEGG_search_drug、または KEGG_convert_ids で検索してください。疾患遺伝子と薬剤をつなぐ経路を推測せず、KEGG_link_entries と KEGG_get_network を使って実際のつながりを取得してください。

使用する場面

• 「KEGG では [疾患] にどの遺伝子が関連付けられていますか？」
• 「[遺伝子／経路] を標的とする KEGG の薬剤を探す」
• 「KEGG では [疾患] にどの変異が関連付けられていますか？」
• 「[疾患] の KEGG 疾患・遺伝子・薬剤ネットワークを表示する」
• 「がんの BRAF 変異を標的とする薬剤を探す」

ツール一覧（12 個のツール）

ツール	主なパラメーター	戻り値
KEGG_search_disease	keyword	キーワードに一致する疾患エントリー
KEGG_get_disease	disease_id（例：「H00004」）	疾患の詳細：遺伝子、薬剤、経路
KEGG_get_disease_genes	disease_id	疾患に関連するすべての遺伝子
KEGG_search_drug	keyword	キーワードに一致する薬剤エントリー
KEGG_get_drug	drug_id（例：「D00123」）	薬剤の詳細：標的、経路、代謝
KEGG_get_drug_targets	drug_id	薬剤の分子標的
KEGG_search_network	keyword	ネットワークエントリー（疾患・遺伝子・薬剤）
KEGG_get_network	network_id	ネットワークの詳細と関係
KEGG_search_variant	keyword	キーワードに一致する変異エントリー
KEGG_get_variant	variant_id	変異の詳細と疾患との関連
KEGG_convert_ids	kegg_id（+ で連結した ID）、target_db	KEGG の遺伝子／化合物 ID を外部 ID に変換（uniprot、ncbi-geneid、ncbi-proteinid、chebi、pubchem）；変換方向は KEGG → 外部のみ
KEGG_link_entries	source、target	データベース間の関係を検索（例：経路に関連するすべての遺伝子、疾患に関連するすべての薬剤）

ワークフロー

Phase 1: Disease Lookup -> Phase 2: Disease Genes -> Phase 3: Drug Search
  -> Phase 4: Drug Targets -> Phase 5: Network/Variant Context -> Report

フェーズ 1：疾患の検索

KEGG の疾患エントリーを検索し、取得します。

# Search for cancer-related diseases
diseases = tu.tools.KEGG_search_disease(keyword="breast cancer")
# Get details for a specific disease
disease = tu.tools.KEGG_get_disease(disease_id="H00031")

フェーズ 2：疾患遺伝子

KEGG の疾患エントリーに関連する遺伝子を取得します。

genes = tu.tools.KEGG_get_disease_genes(disease_id="H00031")

フェーズ 3：薬剤の検索

名称、標的、またはキーワードから KEGG の薬剤を探します。

drugs = tu.tools.KEGG_search_drug(keyword="vemurafenib")
drug_detail = tu.tools.KEGG_get_drug(drug_id="D09996")

フェーズ 4：薬剤標的

薬剤の分子標的を取得します。

targets = tu.tools.KEGG_get_drug_targets(drug_id="D09996")

フェーズ 5：ネットワークと変異の文脈

疾患・遺伝子・薬剤のネットワークと変異アノテーションを調べます。

# Search networks linking disease, genes, and drugs
networks = tu.tools.KEGG_search_network(keyword="BRAF melanoma")
network = tu.tools.KEGG_get_network(network_id="N00001")

# Search and get variant details
variants = tu.tools.KEGG_search_variant(keyword="BRAF V600E")
variant = tu.tools.KEGG_get_variant(variant_id="hsa:BRAF")

ワークフローの例：がんの BRAF 変異を標的とする薬剤を探す

from tooluniverse import ToolUniverse
tu = ToolUniverse()
tu.load_tools()

# 1. Find BRAF-related diseases
diseases = tu.tools.KEGG_search_disease(keyword="BRAF")

# 2. Get disease genes for melanoma
genes = tu.tools.KEGG_get_disease_genes(disease_id="H00038")

# 3. Search for BRAF-targeting drugs
drugs = tu.tools.KEGG_search_drug(keyword="BRAF inhibitor")

# 4. Get targets for vemurafenib
targets = tu.tools.KEGG_get_drug_targets(drug_id="D09996")

# 5. Get BRAF variant info
variants = tu.tools.KEGG_search_variant(keyword="BRAF V600E")

# 6. Explore disease-gene-drug network
networks = tu.tools.KEGG_search_network(keyword="BRAF melanoma")

ID 変換と相互リンク

KEGG_convert_ids を使用して、KEGG 識別子を外部データベースに対応付けます（変換方向は KEGG → 外部のみです）。

# Convert KEGG human gene IDs to UniProt accessions (join several IDs with '+')
result = tu.tools.KEGG_convert_ids(kegg_id="hsa:672+hsa:675", target_db="uniprot")
# result['data'] -> [{"kegg_id": "hsa:672", "external_id": "up:P38398"}, ...]

# Convert a KEGG gene ID to its NCBI Gene ID
result = tu.tools.KEGG_convert_ids(kegg_id="hsa:672", target_db="ncbi-geneid")

逆方向では、KEGG のヒト遺伝子 ID は単に hsa: に NCBI Gene ID を付けたものです（NCBI Gene 672 は hsa:672 です）。外部 → KEGG の変換ツールはありません。

KEGG_link_entries を使用して、KEGG データベース間の関連を取得します。

# Find all KEGG pathway IDs that contain a given gene
result = tu.tools.KEGG_link_entries(source="hsa:7157", target="pathway")

# Find all genes linked to a specific pathway
result = tu.tools.KEGG_link_entries(source="hsa05210", target="hsa")

これらのツールは、外部 ID（Entrez Gene、UniProt、ChEMBL）を持っていて KEGG の名前空間に対応付ける必要がある場合や、完全な遺伝子・パスウェイまたは薬剤・疾患の隣接リストが必要な場合に特に便利です。

他のスキルとの連携

• パスウェイの詳細：Reactome／WikiPathways との相互参照には tooluniverse-systems-biology を使用します
• 薬剤の作用機序：ChEMBL／DailyMed の作用機序には tooluniverse-drug-mechanism-research を使用します
• 臨床的バリアント：CIViC／ClinVar には tooluniverse-cancer-variant-interpretation を使用します
• 薬剤安全性：FAERS データには tooluniverse-adverse-event-detection を使用します

結果解釈の推論フレームワーク

エビデンスの評価

評価	基準	例
強い	KEGG の疾患エントリーにキュレーション済みの遺伝子リストがある、標的が確認された薬剤がある、またはパスウェイが機序的に関連付けられている	BRCA1／BRCA2 遺伝子を含む H00031（乳がん）、BRAF を標的とする D09996（ベムラフェニブ）
中程度	KEGG に疾患と遺伝子の関連はあるが、薬剤標的の検証がない、またはバリアントデータのないネットワークエントリーがある	KEGG の疾患エントリーに遺伝子が記載されているが、薬剤標的はパスウェイへの所属から推定されている
弱い	キーワード検索でヒットしただけで、KEGG にキュレーション済みの疾患・遺伝子・薬剤の関係がない	薬剤名検索で見つかったが、KEGG ネットワークでは疾患と関連付けられていない
不十分	KEGG にエントリーが見つからない、またはデータベース間の ID 変換しか利用できない	KEGG Disease でキュレーションされていない希少疾患

解釈の指針

• KEGG パスウェイの重要性：KEGG パスウェイは、分子間相互作用を手作業でキュレーションしたマップです。KEGG の疾患パスウェイに遺伝子が含まれている場合、その疾患の機序との関連性について編集者によるレビューを受けています。ただし、KEGG の網羅性は完全ではありません。KEGG に含まれていないからといって、関与がないとは限りません。より広範な網羅性を得るには、Reactome または WikiPathways と相互参照してください。
• 疾患・薬剤ネットワークの解釈：KEGG Network のエントリー（N コード）は、機序的な三者関係で疾患、遺伝子、薬剤を結び付けます。疾患ネットワーク内の遺伝子を標的とする薬剤には、治療との関連性を示すキュレーション済みの根拠があります。ネットワーク構造により、直接的な標的関係（薬剤が遺伝子産物に結合する）と、パスウェイレベルの関係（薬剤がその遺伝子を含むパスウェイに作用する）を区別できます。薬剤の転用仮説では、直接的な標的関係を優先してください。
• バリアントの影響評価：KEGG Variant のエントリーは、臨床的重要性（多くの場合、がんのドライバー変異）についてキュレーションされています。KEGG に登録されたバリアントに薬剤エントリーがリンクされている場合、確立された薬理ゲノム学的または精密腫瘍学的な関係が示されます（例：ベムラフェニブにリンクされた BRAF V600E）。KEGG にないバリアントも臨床的に重要な可能性があります。ClinVar および CIViC と相互参照してください。
• ID 変換に関する注意：KEGG は独自の遺伝子 ID 名前空間を使用します（例：TP53 の場合は hsa:7157）。ヒトの KEGG 遺伝子 ID は hsa: に NCBI Gene ID を付けたものです。KEGG_convert_ids が外部 ID（UniProt、NCBI Gene）に変換できるのは KEGG ID のみなので、別のツールで UniProt アクセッションをまず NCBI Gene ID に解決してください。変換に失敗した場合、その遺伝子が KEGG のキュレーション対象に含まれていない可能性があります。
• 薬剤エントリーの網羅性：KEGG Drug のエントリーは、詳細度にばらつきがあります。承認済み薬剤には通常、標的、パスウェイ、代謝に関する完全な情報があります。治験中の化合物は、エントリーが部分的な場合があります。結論を導く前に、薬剤の「Target」および「Pathway」フィールドが十分に記載されているか確認してください。

統合的な質問

1. KEGGの疾患エントリでは、対象遺伝子は直接的なメカニズム上の役割を持つ遺伝子として記載されていますか。それとも、共有経路を介して間接的に関連しているだけですか？
2. 薬剤と標的の関係について、標的はKEGG Networkで確認されたもの（直接リンク）ですか。それとも、経路の共通メンバーであることから推定されたものですか？
3. 特定の変異と薬剤応答を結び付けるKEGGのバリアントエントリはありますか。これにより、プレシジョン・メディシンへの応用が裏付けられますか？
4. 対象疾患に関するKEGGの疾患・遺伝子・薬剤ネットワークは、他のキュレーション済みソース（CIViC、OncoKB、DrugBank）のエビデンスと一致していますか？
5. クエリに対するKEGGのエントリが限られている場合、不足を補うためにどの補完データベース（Reactome、WikiPathways、CTD）を参照すべきですか？

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出力

以下を含むMarkdownレポート：

1. 疾患の概要（KEGG ID、名称、関連遺伝子・経路）
2. KEGG遺伝子IDとシンボルを含む遺伝子リスト
3. 標的と作用機序を含む薬剤候補
4. ネットワーク上の関係（疾患・遺伝子・薬剤の三角関係）
5. 利用可能な場合はバリアントのアノテーション