tooluniverse-lipidomics

リピドミクス解析

脂質の同定、分類、経路マッピング、疾患との関連解析を統合したパイプラインです。脂質には独自の分類体系（LIPID MAPS）、特有の経路（スフィンゴ脂質、エイコサノイド、ステロイド）、疾患との関連（心血管疾患、神経変性、メタボリックシンドローム）があるため、一般的なメタボロミクスとは異なります。

推論戦略

脂質の同定は質量分析から始まります。脂質クラスはヘッドグループのフラグメント質量（例：ポジティブモードでホスホコリンの m/z 184）から、総炭素鎖長と不飽和度はプリカーサーイオンの精密質量から、個々の脂肪酸鎖はニュートラルロスまたはプロダクトイオンスキャンから判定します。LIPID MAPS の分類体系では、脂質を化学構造に基づく8つのカテゴリーに分類します。カテゴリーが分かれば、生物学的な背景をすぐに推測できます（スフィンゴ脂質 → アポトーシス／神経変性、グリセロリン脂質 → 膜リモデリング、エイコサノイド → 炎症）。構造の詳細は生物学的に重要です。同じ脂質クラスでも、Cer(d18:1/16:0) と Cer(d18:1/24:1) は膜特性や疾患との関連が異なります。変化した脂質は必ず代謝経路に対応付けてください。脂質は中間体であるため、セラミドの増加は、合成の増加（CERS 活性の上昇）、分解の低下（ASAH1 の低下）、またはスフィンゴミエリンからの迂回（SMPD1 の上昇）を示している可能性があります。

推測せずに検索する：脂質の LIPID MAPS ID、精密質量、経路への所属を推測しないでください。まず LipidMaps_search_by_name を照会してください。脂質クラスに関連する疾患を推測しないでください。HMDB または CTD から取得してください。

主な原則：

1. まず LIPID MAPS の分類を確認する — 8カテゴリー体系（脂肪酸アシル、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド）を使用します
2. 構造の詳細が重要 — 鎖長、不飽和度、sn位が生物学的機能に影響します
3. 経路と関連付ける — 脂質は代謝中間体です。必ず生合成／分解経路に対応付けてください
4. 疾患の背景を考慮する — 多くの脂質は疾患バイオマーカーです（神経変性におけるスフィンゴ脂質、CVD における酸化脂質）
5. エビデンスを段階評価する — T1：臨床バイオマーカー研究、T2：機序研究、T3：関連データ、T4：計算による予測

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使用する場面

• 「m/z と保持時間から、この脂質種を同定する」
• 「セラミド／スフィンゴミエリンが関与する経路は何ですか？」
• 「アルツハイマー病の脂質バイオマーカー」
• 「スフィンゴ脂質代謝の変化に関連する疾患は何ですか？」
• 「私のリピドミクスの結果を KEGG 経路にマッピングする」
• 「条件間で脂質プロファイルを比較する」

このスキルの対象外：一般的なメタボロミクス（アミノ酸、糖、有機酸）には tooluniverse-metabolomics を使用してください。薬物の ADMET 特性には tooluniverse-admet-prediction を使用してください。

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コアツール

ツール	用途
LipidMaps_search_by_name	名前、略称、または質量による脂質の同定
LipidMaps_get_compound_by_id	脂質の詳細情報（構造、分類、経路）
SwissLipids_search	名前または略記による脂質の同定 — SIB の補完的な脂質データベース。LIPID MAPS で分子種が見つからない場合に使用します（以下を参照）
SwissLipids_get_lipid	SwissLipids の完全なエントリー：名称、化学式、モノアイソトピック質量、相互参照
SwissLipids_get_children	SwissLipids の分類ツリーを 1 階層下へたどります（カテゴリー → クラス → 分子種）
HMDB_search / HMDB_get_metabolite	脂質代謝物の詳細情報、疾患との関連
kegg_search_pathway	脂質代謝経路（keyword=sphingolipid、glycerolipid など）
KEGG_get_pathway_genes	脂質経路に関与する酵素
PubChem_get_compound_properties_by_CID	化学的性質（質量、化学式、SMILES）
CTD_get_gene_diseases	脂質代謝酵素の遺伝子と疾患の関連
LipidMaps_get_gene	脂質代謝遺伝子（シンボル／NCBI ID／LMP ID）を、名称、同義語、染色体上の位置、種を含む LIPID MAPS Proteome Database のレコードに照合します
LipidMaps_get_protein	タンパク質レベルで同様に照合します。UniProt／RefSeq の相互参照とアミノ酸配列も取得できます
DisGeNET_search_gene	脂質関連遺伝子と疾患の関連
PubMed_search_articles	公開済みのリピドミクス研究
OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID	脂質代謝酵素を標的とする薬剤

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ワークフロー

Phase 0: Lipid Identity Resolution
  Name/mass/abbreviation → LIPID MAPS ID → classification
    |
Phase 1: Structural Classification
  LIPID MAPS 8-category system → subclass → molecular species
    |
Phase 2: Pathway Mapping
  KEGG lipid metabolism → biosynthesis/degradation enzymes
    |
Phase 3: Disease Associations
  CTD/DisGeNET/HMDB → lipid-disease links with evidence
    |
Phase 4: Interpretation & Report
  Biological significance → biomarker potential → recommendations

フェーズ 0：脂質の同定

LipidMaps_search_by_name(query="ceramide")  → LMSP ID, exact mass, classification
HMDB_search(compound_name="ceramide")       → HMDB ID, disease links
PubChem_get_CID_by_compound_name(name="ceramide") → CID, SMILES

LIPID MAPS 検索のヒント：

• 一般名はうまく機能します：「ceramide」、「sphingomyelin」、「phosphatidylcholine」
• 「Cer(d18:1/16:0)」のような分子種レベルの略称では、結果が 0 件になる場合があります。まず一般的なクラス名で検索し、結果から炭素鎖長で絞り込んでください
• 正確な質量で検索する場合：分子式（例：「C34H67NO3」）を指定して LipidMaps_search_by_formula を使用します
• 名前で検索できない場合は、PubChem を試します：PubChem_get_CID_by_compound_name(name="C16 Ceramide") を実行し、その後相互参照します

2 つ目の脂質データベースとしての SwissLipids — LIPID MAPS に分子種がない場合や、 独自の分類体系を参照したい場合、SwissLipids（swisslipids.org、SIB）は 独自の ID 空間と階層構造で、同じ範囲をカバーしています：

SwissLipids_search(query="PC(16:0/18:1)")   → real hit: entity_id "SLM:000088148"
SwissLipids_get_lipid(entity_id="SLM:000000510") → real entry: "hexadecanoate"
  (palmitate), formula C16H31O2, mass 255.4167, charge -1, plus a full
  adduct_mz table ([M+H]+, [M+Na]+, [M-H]-, etc.) useful for matching
  observed MS peaks directly — LIPID MAPS entries don't include this table.
SwissLipids_get_children(entity_id="SLM:000000338") → descend one level in the
  classification tree (e.g. from a lipid category down to its member species)

PC(16:0/18:1) のような略記は SwissLipids_search でそのまま使用できます （LIPID MAPS では、多くの場合、先に一般的なクラス名を指定する必要があります）。 一部のエントリーでは、classification が空の配列 [] として返されることがあります。 これは検索の失敗ではなく、SwissLipids に実際に存在するデータの欠落です。 分類が必要な場合は、その脂質のカテゴリーを LIPID MAPS で確認してください。

フェーズ 1：構造による分類

LipidMaps_get_compound_by_id を使用して、任意の脂質の LIPID MAPS 8 カテゴリー分類（FA、GL、GP、SP、ST、PR、SL、PK）を取得します。カテゴリーは生物学的な背景をすぐに示します：SP（スフィンゴ脂質）→アポトーシス／神経変性、GP（グリセロリン脂質）→膜リモデリング、FA 由来エイコサノイド→炎症。

フェーズ 2：経路のマッピング

KEGG における主要な脂質代謝経路：

経路	KEGG ID	主要な酵素	疾患との関連
スフィンゴ脂質代謝	hsa00600	SMPD1、CERS1-6、ASAH1	ニーマン・ピック病、ファブリー病、ゴーシェ病
グリセロリン脂質代謝	hsa00564	PLA2、LPCAT、LPIN	バース症候群、アテローム性動脈硬化症
アラキドン酸代謝	hsa00590	COX1/2、LOX、CYP450	炎症、喘息、CVD
ステロイド生合成	hsa00100	HMGCR、CYP51A1、DHCR7	高コレステロール血症、スミス・レムリ・オピッツ症候群
脂肪酸生合成	hsa00061	FASN、ACC、SCD	肥満、NAFLD、がん
脂肪酸分解	hsa00071	CPT1、ACADM、HADHA	MCAD 欠損症、VLCAD 欠損症
胆汁酸生合成	hsa00120	CYP7A1、CYP27A1	胆汁うっ滞、胆石
エーテル脂質代謝	hsa00565	AGPS、GNPAT	菱形脳異形成

# Map lipids to pathways
kegg_search_pathway(keyword="sphingolipid")  # → hsa00600
KEGG_get_pathway_genes(pathway_id="hsa00600")  # → SMPD1, CERS1, ...

フェーズ 3：疾患との関連

各脂質または脂質酵素について、必要に応じてまず遺伝子／タンパク質レコードを特定し、次に疾患との関連を確認します。

LipidMaps_get_gene(input_value="SMPD1", input_item="gene_symbol")  # LMPD record: name, synonyms, chromosome
  # verified live example: input_value="FASN" → {"gene_symbol": "Fasn", "lmp_id": "LMP001577", "gene_name": "fatty acid synthase", ...}
LipidMaps_get_protein(input_value="P49327", input_item="uniprot_id")  # adds UniProt/RefSeq xrefs + sequence
CTD_get_gene_diseases(input_terms="SMPD1")  # sphingomyelinase → Niemann-Pick
DisGeNET_search_gene(gene="SMPD1")  # broader disease associations
HMDB_get_metabolite(compound_name="ceramide")  # metabolite-disease links
PubMed_search_articles(query="ceramide biomarker Alzheimer")  # clinical evidence

疾患の文脈：セラミドの増加 → アポトーシス、アルツハイマー病、インスリン抵抗性。スフィンゴミエリンの減少 → ニーマン・ピック病。酸化リン脂質 → 心血管疾患（CVD）。胆汁酸比の変化 → 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、胆汁うっ滞。エイコサノイドの増加 → 炎症。記憶に頼らず、必ず HMDB または CTD で確認してください。

フェーズ 4：解釈とレポート

計算手順：脂質クラスの濃縮解析

# When user provides a list of significantly changed lipids
import pandas as pd
from scipy.stats import fisher_exact

# Input: list of changed lipids with LIPID MAPS categories
changed = pd.DataFrame({
    'lipid': ['Cer(d18:1/16:0)', 'SM(d18:1/16:0)', 'PC(16:0/18:1)', 'LPC(18:0)'],
    'category': ['SP', 'SP', 'GP', 'GP'],
    'direction': ['up', 'down', 'unchanged', 'up'],
    'fold_change': [2.1, 0.5, 1.1, 1.8]
})

# Count changed vs unchanged per category
from collections import Counter
changed_cats = Counter(changed[changed['direction'] != 'unchanged']['category'])
total_cats = Counter(changed['category'])

# Report
print("Lipid class enrichment:")
for cat in total_cats:
    n_changed = changed_cats.get(cat, 0)
    n_total = total_cats[cat]
    print(f"  {cat}: {n_changed}/{n_total} changed")

# Interpretation
if changed_cats.get('SP', 0) / max(total_cats.get('SP', 1), 1) > 0.5:
    print("→ Sphingolipid metabolism is significantly altered")
    print("  Consider: apoptosis, neurodegeneration, insulin resistance")

レポートの構成：

1. 脂質の同定 — LIPID MAPS による分類、構造的特徴
2. 経路の文脈 — 影響を受ける代謝経路
3. 疾患との関連 — エビデンスレベルを付した疾患との関連
4. バイオマーカーの評価 — 特定された脂質変化の臨床的有用性
5. メカニズムモデル — 脂質変化と疾患の生物学的機序との関連
6. 推奨事項 — 検証実験、臨床的な追跡調査

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制限事項

• 生 MS データの処理には対応していません — このスキルは同定済みの脂質を解釈するもので、生スペクトルは対象外です。まず LipidSearch、MS-DIAL、または LipiDex を使用して同定してください。
• LIPID MAPS の収録範囲 — 一部の希少な脂質種や新規脂質種は、データベースに含まれていない可能性があります。
• 定量的な閾値 — フォールドチェンジのカットオフ値は状況に依存します。このスキルが提示するのは枠組みであり、普遍的な閾値ではありません。
• 種による違い — 疾患データの大部分はヒトを対象としています。ラットやマウスの脂質代謝は大きく異なる場合があります。