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メンデルランダム化（遺伝的操作変数による因果推論）

MRは、遺伝的変異を操作変数として用い、曝露がアウトカムに及ぼす因果効果を推定します。 受胎時に対立遺伝子がランダムに割り当てられるため、MRは観察研究の関連を歪める交絡や逆因果に対して、概ね頑健です。ただし、都合のよい話ばかりではありません。因果関係の主張は3つの仮定に基づいており、それら（特に水平多面発現）に違反すると、推定値は気づかれないまま偏ります。

推測せず、必ず調べてください： MRの因果推定値を記憶だけで断言してはいけません。遺伝的操作変数の結果は、新しいGWASが公開されるたびに更新されます。必ず EpiGraphDB_get_mendelian_randomization で最新のエビデンスを取得してください。ベータ値やp値を捏造してはいけません。

相関 ≠ 因果関係であり、遺伝的相関 ≠ 因果関係です。 高い遺伝的相関（rg）は、2つの形質が遺伝率を共有していることを意味しますが、因果の方向を示すものではありません。有効な操作変数を用いたMRだけが、因果性を示します。それぞれ異なる種類のエビデンスとして報告してください。

操作変数に関する3つの仮定

仮定	内容	仮定が崩れるケース	確認方法
関連性	操作変数が曝露と頑健に関連している	操作変数が弱い（F統計量が低い）場合 → 交絡のある観察研究の推定値に向かって偏る	MOEスコア。GWASの有意性に基づいて操作変数を選択
独立性	操作変数がアウトカムと共通の原因を持たない	集団層別化、同類交配	祖先集団を一致させたGWAS。対象集団を報告
除外制約	操作変数が曝露のみを介してアウトカムに影響する	水平多面発現 — 変異が別の経路を介してアウトカムに影響する	MR-Eggerの切片 ≈ 0。各手法の結果が一致する

これらについて説明できない場合、因果関係の主張は暫定的なものです。その旨を明記してください。

使用する場面

• 「**[exposure]は[outcome/disease]**に因果的な影響を与えますか？」— MRの中心的な問いです。
• 観察研究／疫学的な関連の三角測量（「BMIはうつ病と相関していますが、因果関係はありますか？」）。
• 逆因果の確認（双方向MR：逆にアウトカムが曝露を引き起こしているのでしょうか？）。
• 遺伝的な因果的根拠に基づいて、創薬標的／リスク因子の優先順位を決める場合。
• 因果的な要因と、共通の病因を持つだけの傍観者を区別する場合（MRと遺伝的相関）。

このスキルは、IEU OpenGWAS / EpiGraphDB MR-EvE（「MR Everything-vs-Everything」）リソースを利用します。これは、GWAS形質間の事前計算済みの2標本MR結果をまとめた大規模なマトリックスです。独自の操作変数セットを用いて、生の要約統計量から個別の2標本MRを実行するものではありません — 制限事項を参照してください。

主なツール

ツール	目的
EpiGraphDB_search_opengwas	フリーテキストの形質名を、正確なOpenGWAS研究IDとラベルに対応付ける（最初に必ず実行）
EpiGraphDB_get_mendelian_randomization	曝露→アウトカムの形質ペアに対する事前計算済みMR推定値（対象ペアをキュレーション済み。まずはこちらから）
OpenGWAS_get_mr_instruments	独自の2標本MR：任意のGWASペアについて、曝露のLDクラスタリング済み操作変数と、調和済みアウトカム効果を取得する（無料の OPENGWAS_JWT が必要）。MR-EvEにペアがない場合に使用
MR_estimate	ローカル計算ツール：調和済みの beta_exposure／se_exposure／beta_outcome／se_outcome 配列（例：OpenGWAS_get_mr_instruments から直接取得したもの）を受け取り、IVW、MR-Egger（多面発現の切片を含む）、重み付き中央値、CochranのQ／I²を計算する — Rも手動の計算式も不要。独自MRの以下の手順では、IVWを手計算したり TwoSampleMR を呼び出したりせず、これを使って解析を完了してください
EpiGraphDB_get_genetic_correlations	ある形質と他の形質との rg（共有病因を示すものであり、因果関係ではありません）。データはまばらです — ステップ4の注意事項を参照
EpiGraphDB_get_drugs_for_trait	リスク因子形質に関連する遺伝子を標的とする薬剤（因果的標的の追跡調査）
gwas_search_associations	GWAS Catalogの関連情報。形質の背後にある操作変数を調べるために使用

ワークフロー

ステップ 1 — 特性ラベルを解決する（見落としを防ぐ）

EpiGraphDB は GWAS の特性ラベルを大文字と小文字を区別して完全一致で照合します。まず、必ず自由記述を解決してください。

EpiGraphDB_search_opengwas {"query": "coronary heart disease"}
# → returns ids like 'ieu-a-7' and the exact label 'Coronary heart disease'

返された完全一致のラベル（または文頭のみ大文字の形式）を MR 呼び出しで使用してください。MR ツールは文頭のみ大文字の形式の候補も再試行するようになり、フォールバックした場合や何も見つからなかった場合は metadata.note を返します。その注記を確認してください。注記がある状態で mr_results が空の場合は「ラベルが一致しなかった」という意味であり、「因果効果がなかった」という意味ではありません。

ステップ 2 — MR を実行する（曝露 → アウトカム）

EpiGraphDB_get_mendelian_randomization {
  "exposure_trait": "LDL cholesterol",
  "outcome_trait":  "Coronary heart disease",
  "pval_threshold": 1e-5
}

各行には beta（因果効果の推定値）、se、pval、method、moescore、曝露 ID とアウトカム ID が含まれます。

ステップ 3 — 解釈する（以下の表を参照）

方向、大きさ、操作変数の質、手法間の一致を確認します。

ステップ 4 — 三角測量する

1. 双方向 MR（主要な三角測量） — 曝露とアウトカムを入れ替えて、逆因果を検証します。X→Y の因果関係があり、Y→X がない場合は主張の確度が高まります。双方向にシグナルがある場合は、遺伝的要因の共有またはフィードバックを示唆します。これは信頼できる手法なので、重視してください。
2. 複数の手法 — IVW と、水平多面発現に頑健な手法（MR-Egger、加重中央値）で符号と有意性が一致する組み合わせを優先します。
3. 遺伝的相関（二次的で、多くの場合空） — 曝露について EpiGraphDB_get_genetic_correlations を実行します。⚠️ /genetic-cor グラフは疎です。強いエッジ（|rg| > 0.8）のみを保存し、OpenGWAS の検索ラベルとは異なる大文字と小文字を区別する完全一致のラベルを照合し、pval_threshold 引数を無視します。一般的な特性（例：「Body mass index」）では空の結果が返りますが、これはグラフ上の欠落であり、「遺伝的要因を共有していない」という意味ではありません。metadata.note を確認してください。結果が空の場合、不在と結論づけてはいけません。代わりに双方向 MR を使用してください。結果が返された場合、高い rg と有意な MR は因果関係を示します。高い rg と帰無 MR は、検出可能な因果経路がないものの、病因が共有されていることを示します。

ステップ 5 — 実行可能な追加調査（任意）

EpiGraphDB_get_drugs_for_trait は、因果的なリスク因子を駆動する標的遺伝子に関連する薬剤を提示します。これは遺伝学に基づくドラッグリポジショニング仮説です。

解釈表

因果効果（beta）

観察結果	意味
beta > 0、pval が有意	曝露が高いほど、アウトカムが因果的に増加します（GWAS の尺度での効果です。二値アウトカムでは多くの場合、対数オッズです）
beta < 0、pval が有意	曝露が高いほど、アウトカムが因果的に減少します
pval が有意でない	利用可能な操作変数の強さでは、検出可能な因果効果はありません。エビデンスがないことは、不在のエビデンスではありません
二値アウトカムへの効果	beta は通常、対数オッズ比です。曝露の SD／単位あたりのオッズ比として exp(beta) を報告してください

操作変数の質（moescore、「Mixture of Experts」）

MOE	信頼度
> 0.9	操作変数の選択の質が高く、推定値を最も信頼できます
0.6–0.9	中程度。別の曝露 GWAS または手法で裏付けてください
< 0.6	弱いため、仮説の生成にのみ使用してください

手法（method）

手法	注記
IVW（逆分散加重法）	主要な推定値です。多面発現がないことを前提とします
MR-Egger	方向性のある多面発現を許容します。切片 ≠ 0 は多面発現の兆候です。検出力は低くなります
加重中央値	操作変数の重みの 50% 以上が有効な変異であれば有効です
手法間の不一致	多面発現の危険信号です。信頼度を下げてください

制約事項（率直に記載してください）

• 2つのMRパスは対象範囲が異なります。 EpiGraphDB_get_mendelian_randomization は、厳選された形質ペアについて事前計算済みのMR-EvE推定値を返します。高速ですが、IEUがすでに実行したペアに限られます。対象外のペアや、独自のp値／クランピング閾値を使ったカスタムの操作変数が必要な場合は、OpenGWAS_get_mr_instruments（無料の OPENGWAS_JWT が必要）を使って調和済みの曝露＋アウトカムのSNPデータを組み立て、4つの調和済み配列をそのまま MR_estimate に渡して、IVW／MR-Egger／加重中央値／CochranのQ＋I²を算出してください。手動での計算式もRへの依存も不要です（ライブで検証済み：6つの操作変数を使った例では、IVW推定値0.520、se 0.062、p=8.4e-10、Egger切片-0.010［p=0.73、水平多面発現の兆候なし］、I²=0.0が実際に返されます）。これら4つの手法を超える高度な感度分析（MR-PRESSO、Steigerフィルタリング、1つ抜き分析）には、引き続き TwoSampleMR Rパッケージが必要です。MR_estimate はこれらに代わるものではありません。
• パリンドロームSNP（A/T、C/G）は、OpenGWAS_get_mr_instruments では鎖の向きが解決されません。推定値を信頼する前に、曖昧なSNPを確認するか除外してください。
• 水平多面発現は最も大きな脅威であり、単一の推定値から完全に排除することはできません。手法間の一致はその可能性を下げますが、完全にはなくなりません。
• 集団。 OpenGWASの操作変数の多くはヨーロッパ系集団を対象としています。効果やLDは祖先集団によって異なります。その点を報告してください。
• 勝者の呪い／弱い操作変数は、交絡した観察推定値の方向に偏りを生じさせます。MOEと操作変数のF統計量を重視してください。
• 尺度。 統計的に有意な因果効果でも、臨床的には小さい可能性があります。p値だけでなく、効果の大きさを報告してください。
• 1つのGWASが真実とは限りません。 独立した曝露GWASとアウトカムGWASで再現されれば、MRの主張はより強固になります。

報告テンプレート

因果関係に関する問い： [曝露] は [アウトカム] に影響しますか？ MR推定値： beta = X（se Y、p = Z）、手法 IVW、MOE score → [方向＋効果の大きさ、二値の場合はOR]。 三角測量： 双方向MR [逆方向の効果はあるか？]、遺伝的相関 rg = [値]、手法間の一致 [はい／いいえ]。 仮定／注意点： 操作変数の品質 [MOE]、多面発現 [Egger切片／手法間の一致]、祖先集団 [集団]。 結論： 上記の注意点を踏まえ、因果効果は [支持される／支持されない／結論が出ない]。