tooluniverse-multiomic-disease-characterization

マルチオミクス疾患特性解析パイプライン

ゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス、パスウェイなど、複数の分子階層にわたって疾患を特性解析し、疾患メカニズムをシステムレベルで理解するとともに、治療機会を特定し、バイオマーカー候補を発見します。

主要な原則：

1. レポート優先のアプローチ - まずレポートファイルを作成し、その後、段階的に内容を追加します
2. 疾患の曖昧さを最初に解消 - オミクス解析の前に、すべての識別子を特定します
3. 階層ごとの解析 - すべてのオミクス階層を体系的に網羅します
4. 階層横断的な統合 - 複数の階層に現れる遺伝子／標的を特定します
5. エビデンスのグレード付け - すべてのエビデンスをT1（ヒト／臨床）からT4（計算機解析）までの段階で評価します
6. 組織の文脈 - 疾患に関連する組織／臓器を重視します
7. 定量的なスコアリング - マルチオミクス信頼度スコア（0～100）
8. 創薬可能性を重視 - 治療の可能性がある標的を優先します
9. バイオマーカーの特定 - 診断／予後マーカーを強調します
10. メカニズムの統合 - 検証可能な仮説を生成します
11. 出典の参照 - すべての記述にツール／データベースを明記する必要があります
12. 完全性チェックリスト - 解析範囲を示す必須セクションです
13. 英語を優先したクエリ - ツールの呼び出しでは必ず英語の用語を使います。回答はユーザーの言語で行います

マルチオミクス疾患特性解析では、どの分子階層に調節異常があるかを調べます。ゲノム変異 → トランスクリプトームの変化 → プロテオームへの影響 → メタボロームへの帰結。複数の階層にわたる一致は、知見の確度を高めます。不一致からは、調節の複雑さが明らかになります。

推測せず、調べる

科学的事実に確信が持てない場合は、記憶を頼りに推論するのではなく、まずデータベースを検索してください。データベースで検証された回答は、推測よりも常に信頼できます。

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説明せず、計算する

解析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash経由でPythonコードを記述して実行してください。何をするかを説明するのではなく、実行して実際の結果を報告してください。ToolUniverseツールでデータを取得し、その後、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で解析してください。

このスキルを使用する場面

次のような依頼があった場合に使用します。

• オミクスの複数階層にわたる疾患メカニズムについて質問された場合
• 疾患のマルチオミクス特性解析が必要な場合
• システム生物学レベルで疾患を理解したい場合
• 「[疾患]にはどのパスウェイ／遺伝子／タンパク質が関与していますか？」と質問された場合
• 疾患のバイオマーカーを発見したい場合
• 疾患プロファイリングから創薬可能な標的を特定したい場合
• ゲノミクス＋トランスクリプトミクス＋プロテオミクスの統合解析を依頼された場合
• 階層横断的な一致の解析が必要な場合
• 疾患のネットワーク生物学／ハブ遺伝子について質問された場合

対象外（代わりに別のスキルを使用してください）：

• 単一遺伝子／標的の検証 → tooluniverse-drug-target-validationを使用
• 薬剤の安全性プロファイリング → tooluniverse-adverse-event-detectionを使用
• 疾患の一般的な概要 → tooluniverse-disease-researchを使用
• 変異の解釈 → tooluniverse-variant-interpretationを使用
• GWASに特化した解析 → tooluniverse-gwas-*スキルを使用
• パスウェイのみの解析 → tooluniverse-systems-biologyを使用

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入力パラメーター

パラメーター	必須	説明	例
disease	はい	疾患名、OMIM ID、EFO ID、またはMONDO ID	Alzheimer disease、MONDO_0004975
tissue	いいえ	対象の組織／臓器	brain、liver、blood
focus_layers	いいえ	重点を置く特定のオミクス階層	genomics、transcriptomics、pathways

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パイプラインの概要

パイプラインは9つのフェーズを順番に実行します。各フェーズでは、tool-reference.mdに詳しく記載された特定のツールを使用します。

フェーズ 0：疾患の曖昧さの解消（必ず最初に実施）

以降のすべてのクエリで使用する標準識別子（MONDO/EFO）に疾患を対応付けます。

• 主なツール：OpenTargets_get_disease_id_description_by_name
• 説明、同義語、治療領域、疾患階層、相互参照を取得します
• 重要：疾患 ID はアンダースコア形式（例：MONDO_0004975）を使用し、コロンは使用しません
• 曖昧な場合は、上位 3～5 件の候補を提示し、ユーザーに選択を求めます

フェーズ 1：ゲノミクス層

遺伝的変異、GWAS 関連、遺伝的に関与が示唆される遺伝子を特定します。

• ツール：gwas_search_associations（精度を高めるには自由記述の disease_trait ではなく efo_id を使用）、gwas_get_snps_for_gene、ClinVar、OpenTargets associated targets
• gnomad_get_gene_constraints — 遺伝子制約指標（pLI、oe_lof）を使って、LoF 変異が許容されるか、ハプロ不全かを解釈します
• 遺伝的エビデンススコア上位 10～15 件の遺伝子を取得し、以降のフェーズで使う Ensembl ID を記録します

フェーズ 2：トランスクリプトミクス層

差次的発現遺伝子、組織特異的発現、発現に基づくバイオマーカーを特定します。

• GTEx_get_expression_summary — 54 組織におけるベースライン発現（gene_symbol を直接指定できます）
• ツール：Expression Atlas、HPA（組織発現）、EuropePMC スコア
• フェーズ 1 の上位遺伝子について、疾患関連組織での発現を確認します

フェーズ 3：プロテオミクスと相互作用の層

タンパク質間相互作用をマッピングし、ハブ遺伝子を特定して、相互作用ネットワークを特徴付けます。

• UniProt_get_function_by_accession — タンパク質機能の説明（メカニズムを把握するために不可欠です）
• ツール：STRING_get_network（パラメーター：identifiers、species=9606）、intact_get_interactions、HumanBase
• 上位 15～20 件の遺伝子から PPI ネットワークを構築し、次数中心性でハブ遺伝子を特定します

フェーズ 4：経路とネットワークの層

濃縮された生物学的経路と、経路間のつながりを特定します。

• ReactomeAnalysis_pathway_enrichment — 識別子は改行区切り（\n）で指定し、スペース区切りにはしません
• enrichr_gene_enrichment_analysis — パラメーター：gene_list（配列）、libs（配列）。注：data フィールドは解析が必要な JSON 文字列です
• kegg_search_pathway — 経路のキーワード検索

フェーズ 5：遺伝子オントロジーと機能アノテーション

生物学的プロセス、分子機能、細胞構成要素を特徴付けます。

• ツール：Enrichr（GO ライブラリ）、QuickGO、GO アノテーション、OpenTargets GO
• 3 つの側面すべて（BP、MF、CC）について GO 濃縮解析を実施します

フェーズ 6：治療法の状況

承認薬、創薬可能な標的、ドラッグリポジショニングの機会、臨床試験をマッピングします。

• DGIdb_get_drug_gene_interactions — 遺伝子ごとの薬物相互作用（パラメーター：genes は配列）。薬物と遺伝子のデータについては、OpenTargets より包括的な場合がよくあります
• OpenTargets の薬剤／標的可能性（クローン病には EFO_0000384 のような EFO ID を使用し、MONDO は使用しません。薬剤クエリでは MONDO ID が null を返す場合があります）
• search_clinical_trials — query_term は必須です

フェーズ 7：マルチオミクス統合

すべての層から得られた知見を統合します。詳細は integration-scoring.md を参照してください。

• 層をまたいだ遺伝子の一致度：遺伝子ごとに該当する層の数を数え、複数層にまたがるハブ遺伝子をスコアリングします
• 方向性の一致：遺伝学と発現の整合性を確認します
• バイオマーカーの特定：診断、予後予測、予測
• メカニズムに関する仮説の生成

フェーズ 8：レポートの最終化

エグゼクティブサマリーを作成し、信頼度スコアを算出して、網羅性を確認します。

• 品質チェックリストとスコアリング式については integration-scoring.md を参照してください

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主要なツールパラメーターに関する注意事項

よくあるパラメーターの落とし穴は次のとおりです。

• OpenTargets の疾患 ID：アンダースコア形式（MONDO_0004975）を使用します。コロン形式ではありません
• STRING の protein_ids：文字列ではなく、配列（['APOE']）にする必要があります
• enrichr の libs：配列（['KEGG_2021_Human']）にする必要があります
• HPA_get_rna_expression_by_source：3 つのパラメーターすべて（gene_name、source_type、source_name）が必須です
• humanbase_ppi_analysis：すべてのパラメーター（gene_list、tissue、max_node、interaction、string_mode）が必須です
• expression_atlas_disease_target_score：pageSize は必須です
• search_clinical_trials：condition が指定されている場合でも、query_term は必須です

すべてのツールパラメーターとフェーズごとのワークフローについては、tool-reference.md を参照してください。

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参照ファイル

詳細な内容はすべて、このディレクトリの参照ファイルに記載されています。

ファイル	内容
tool-reference.md	すべてのツールパラメーター、入力／出力、フェーズごとのワークフロー、クイックリファレンステーブル
report-template.md	すべてのセクションとチェックリストを含む、レポートの完全な Markdown テンプレート
integration-scoring.md	信頼度スコアの計算式（0～100）、エビデンスの評価（T1～T4）、統合手順、品質チェックリスト
response-formats.md	主要ツールの検証済み JSON レスポンス構造
use-patterns.md	一般的な使用パターン、エッジケースへの対処、フォールバック戦略