tooluniverse-network-pharmacology

説明ではなく計算する

統計、データ処理、スコアリング、情報拡充などの分析で計算が必要な場合は、Bash 経由で Python コードを記述して実行してください。実行する内容を説明するのではなく、実際に実行して結果を報告してください。ToolUniverse ツールでデータを取得してから、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で分析してください。

ネットワーク薬理学パイプライン

化合物・標的・疾患（C-T-D）ネットワークを構築して分析し、ドラッグリポジショニングの機会を特定し、ポリファーマコロジーを理解し、システム薬理学の手法を用いて薬剤の作用機序を予測します。

推測せず、調べる — ツールから実際の標的リスト、ネットワークデータ、臨床的エビデンスを取得してください。薬剤のクラスだけからネットワーク上の関係を推測しないでください。

重要：ツール呼び出しでは、ユーザーが別の言語で記述していても、常に英語の用語を使用してください。回答はユーザーの言語で行ってください。

---

ポリファーマコロジーの推論（ここから始めます）

ネットワークを構築する前に、どのようなマルチターゲット効果を扱っているのかを検討してください。

複数の標的に作用する薬剤は、望ましいマルチターゲット作用であるポリファーマコロジーか、望ましくないオフターゲット作用である多標的性のいずれかです。この違いは、追加の標的が有効性に寄与するか、毒性を引き起こすかによって決まります。

以下の枠組みに沿って分析してください。

• 望ましいポリファーマコロジー：複数の標的がすべて同じ疾患モジュールまたは経路に属しています。例：同じシグナル伝達カスケードにある EGFR と ERBB2 の両方に作用するキナーゼ阻害剤。経路の共通所属と疾患モジュールの重複を調べてください。これはネットワーク近接性に基づく議論です。
• オフターゲットの多標的性：追加の標的が無関係な経路にあり、特に既知の毒性に関連するものです（心毒性に関連する hERG、薬物相互作用に関連する CYP3A4、消化管毒性に関連する COX-1）。有益性を主張する前に、安全性評価フェーズでこれらを調べてください。
• ドラッグリポジショニングの仮説：薬剤の既知の標的が、新たな疾患に対して強い遺伝学的または機能的エビデンスを持つことが必要です。ネットワーク近接性（Z スコア）でこれを定量化します。Z < -2 かつ p < 0.01 は意味のあるシグナルです。Z が 0 付近の場合、標的は疾患モジュールと実質的につながっていません。
• 作用機序の曖昧さ：既知の標的が 10 個以上ある薬剤について、そのすべてを治療に関連するものとして扱わないでください。まず主要な作用機序の標的から始め、次に副次的な標的が治療域を広げるのか狭めるのかを検討してください。

候補を列挙する前に、この推論をレポートに明記してください。

---

このスキルを使用する場合

以下のような依頼に適用します。

• 「ネットワーク分析に基づいて、[薬剤]を[疾患]に転用できますか？」と尋ねる
• 化合物のマルチターゲット効果（ポリファーマコロジー）を理解したい
• 化合物・標的・疾患ネットワークの構築と分析が必要
• 薬剤標的と疾患遺伝子間のネットワーク近接性について尋ねる
• 薬剤または標的のシステム薬理学的分析を希望する
• ネットワーク指標で順位付けしたドラッグリポジショニング候補について尋ねる
• 新たな適応症に対する薬剤の作用機序を予測する必要がある
• 疾患ネットワークのハブ遺伝子を治療標的として特定したい

対象外（代わりにほかのスキルを使用してください）。

• ネットワーク分析を伴わない単純なドラッグリポジショニング → tooluniverse-drug-repurposing
• 単一標的の検証 → tooluniverse-drug-target-validation
• 有害事象の検出のみ → tooluniverse-adverse-event-detection

---

重要な原則

1. レポート優先のアプローチ - まずレポートファイルを作成し、その後、段階的に内容を記入します
2. エンティティの曖昧さの解消を最優先 - 分析の前にすべての識別子を解決します
3. ポリファーマコロジーの種類を検討する - 意図したものか、非特異的なものかを判断します（上記を参照）
4. 双方向ネットワーク - 両方向から C-T-D ネットワークを構築します
5. 候補を順位付けする - 複合的なネットワーク薬理学スコアに基づいて優先順位を付けます
6. メカニズムを予測する - ネットワーク経路を通じて薬剤がどのように作用するかを説明します
7. 臨床的な実現可能性 - FDA 承認薬は前臨床段階の薬剤より高く順位付けします
8. 安全性の文脈 - 既知の有害事象とオフターゲットのリスクを明示します
9. エビデンスを評価する - すべてのエビデンスを T1～T4 で評価します
10. 否定的な結果を記録する - 「データなし」もデータです。セクションが空の場合は不備です
11. 情報源を明記する - すべての知見に、情報源となるツールまたはデータベースを記載する必要があります

---

ネットワーク薬理学スコア（0～100）

各ステップで明示的な根拠を示す、5つの要素で構成されます。

• ネットワーク近接性（35 点）：Z < -2、p < 0.01 の場合、満点を獲得します。薬剤の標的が疾患モジュールとは異なるネットワーク近傍にある場合、この項目のスコアはほぼゼロになります。Z スコアを計算せずに近接性を主張してはいけません。
• 臨床エビデンス（25 点）：関連する適応症で承認されている場合、満点を獲得します。臨床試験のエビデンスには一部の点数を付与します。計算による予測のみの場合、点数は付与されません。
• 標的と疾患の関連性（20 点）：新たな疾患において、薬剤の主要標的を裏付ける強力な遺伝学的エビデンス（GWAS、希少バリアント）があること。
• 安全性プロファイル（10 点）：FDA 承認済みで、対象集団における安全性が良好であること。
• 作用メカニズムの妥当性（10 点）：文献で単に併記されているだけでなく、機能的エビデンスを伴う明確な経路メカニズムがあること。

優先度の区分：80～100 = 適応拡大の可能性が高い（実験的検証に進む）；60～79 = 可能性が高い（メカニズムの検証が必要）；40～59 = 可能性は中程度（ハイリスク・ハイリターン）；0～39 = 可能性が低い。

エビデンスの評価：T1 = ヒトでの臨床的実証；T2 = 機能的な実験エビデンス（IC50 < 1 uM、CRISPR スクリーン）；T3 = 関連性または計算によるエビデンス（GWAS ヒット、ネットワーク近接性）；T4 = 予測またはテキストマイニングのみ。

スコアリングの詳細：SCORING_REFERENCE.md

---

ワークフローの概要

フェーズ 0：エンティティの曖昧さの解消とレポートの準備

• 直ちにレポートファイルを作成します
• エンティティを必要なすべての ID に対応付けます（ChEMBL、DrugBank、PubChem CID、Ensembl、MONDO/EFO）
• ツール：OpenTargets_get_drug_chembId_by_generic_name、drugbank_get_drug_basic_info_by_drug_name_or_id、PubChem_get_CID_by_compound_name、OpenTargets_get_target_id_description_by_name、OpenTargets_get_disease_id_description_by_name

フェーズ 1：ネットワークノードの特定

• 化合物ノード：薬剤標的、作用メカニズム、現在の適応症
• 標的ノード：疾患関連遺伝子、GWAS 標的、創薬可能性のレベル
• 疾患ノード：関連疾患、階層、表現型
• ツール：OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId、OpenTargets_get_associated_targets_by_drug_chemblId、drugbank_get_targets_by_drug_name_or_drugbank_id、DGIdb_get_drug_gene_interactions、CTD_get_chemical_gene_interactions、OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId、Pharos_get_target

フェーズ 2：ネットワークエッジの構築

• C-T エッジ：生物活性データ（ChEMBL、DrugBank、BindingDB）
• T-D エッジ：遺伝学的・機能的関連性（OpenTargets のエビデンス、GWAS、CTD）
• C-D エッジ：臨床試験、CTD の化学物質と疾患の関連性、文献での共起
• T-T エッジ：PPI ネットワーク（STRING、IntAct、OpenTargets の相互作用、HumanBase）
• ツール：ChEMBL_get_target_activities、OpenTargets_target_disease_evidence、GWAS_search_associations_by_gene、search_clinical_trials、CTD_get_chemical_diseases、STRING_get_interaction_partners、STRING_get_network、intact_search_interactions、humanbase_ppi_analysis

フェーズ 3：ネットワーク解析

• ハブの特定：薬物・疾患サブネットワークで最も多く接続されている標的を特定します
• 薬物標的と疾患遺伝子の最短経路：ホップ数と経由する中間ノードを確認します
• ネットワーク近接性 Z スコア：薬物標的はランダムな場合の予測よりも疾患モジュールに近いでしょうか
  • Network_proximity ツールを使用します。Guney/Barabasi（2016）および Menche（2015）のセット距離と次数を一致させた Z スコアを組み合わせ、指定したグラフ（インラインの edges または edgelist_path）と 2 つのノードセット（set_a/set_b、または別名の targets/disease_genes）から決定論的に計算します。measure は closest（デフォルト）、shortest、または separation（s_AB < 0 の場合、モジュールは重複）です。value、z_score、p_value を返します。
  • フェーズ 2 のエッジを渡してください。 エンドツーエンドでテスト済みです。STRING_get_network は preferredName_A/preferredName_B（遺伝子シンボル）を含む行を返します。それぞれを [A, B] のペアに変換して edges として渡してください。ID はシンボルベースの遺伝子セットとそのまま一致するため、変換は不要です。
  • 帰無モデルには大規模なインタラクトームを使用してください。 クエリを中心とした小規模なサブネットワーク（例：低い limit を指定した STRING_get_network）では、次数を一致させたランダムセットが実際のセットとほぼ同一になり、情報のない z>0, p≈1 という結果になります。有意な Z スコアを得るには、直近の近傍だけでなく、広範なインタラクトーム（高い limit、または NDEx_get_network による完全なネットワーク）を取得してください。（完全な STRING ネットワークをダウンロードするスキルの scripts/network_proximity.py は、CLI に相当します。）
• 機能エンリッチメントにより、共通する生物学的プロセスを特定します
• ツール：Network_proximity、STRING_functional_enrichment、STRING_ppi_enrichment、enrichr_gene_enrichment_analysis、ReactomeAnalysis_pathway_enrichment

フェーズ 4：ドラッグリポジショニング予測

• 疾患遺伝子を標的とする薬物を特定します（疾患から化合物へのモード）
• 薬物標的に関連する疾患を特定します（化合物から疾患へのモード）
• 複合ネットワーク薬理学スコアで候補を順位付けします
• 共通する経路とネットワーク経路から作用機序を予測します
• ツール：OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID、drugbank_get_drug_name_and_description_by_target_name、drugbank_get_pathways_reactions_by_drug_or_id

フェーズ 5：ポリファーマコロジー解析

• 各二次標的が有効性に寄与するのか、オフターゲットリスクとなるのかを分類します
• 疾患モジュールのカバー率：疾患遺伝子のうち、直接、または 1 ホップ以内で標的となる割合を調べます
• 標的ファミリーと選択性を解析します
• ツール：OpenTargets_get_target_classes_by_ensemblID、DGIdb_get_gene_druggability、OpenTargets_get_target_tractability_by_ensemblID

フェーズ 6：安全性と毒性に関する情報

• 有害事象のプロファイリング（FAERS の不均衡分析、OpenTargets の有害事象）
• 標的の安全性（遺伝子制約、発現、安全性プロファイル）
• FDA の警告、ブラックボックス警告の状況
• ツール：FAERS_calculate_disproportionality、FAERS_filter_serious_events、FAERS_count_death_related_by_drug、FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name、OpenTargets_get_drug_adverse_events_by_chemblId、OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID、gnomad_get_gene_constraints

フェーズ 7：検証エビデンス

• 薬物と疾患のペアに関する臨床試験
• 文献エビデンス（PubMed、EuropePMC）
• SMILES が利用可能な場合は ADMET 予測
• ファーマコゲノミクスデータ
• ツール：search_clinical_trials、get_clinical_trial_descriptions、PubMed_search_articles、EuropePMC_search_articles、ADMETAI_predict_toxicity、PharmGKB_get_drug_details

フェーズ 8：レポートの生成

• 各要素からネットワーク薬理学スコアを算出します
• ポリファーマコロジーの判断根拠（望ましい作用か、非選択的な作用か）を記録します
• テンプレートを使用してレポートを生成します
• 完全性チェックリストを含めます

コード例を含む詳細な手順：ANALYSIS_PROCEDURES.md レポートテンプレート：REPORT_TEMPLATE.md

---

重要なツールパラメーターに関する注意事項

• DrugBank ツール：すべて query、case_sensitive、exact_match、limit が必要です（4つのパラメーターすべてが必須）。
• FAERS 分析ツール：すべて operation パラメーターが必要です。
• FAERS 件数取得ツール：drug_name ではなく medicinalproduct を使用してください。
• OpenTargets ツール：{data: {entity: {field: ...}}} というネストされた構造を返します。
• PubMed_search_articles：{articles: [...]} ではなく、辞書のプレーンなリストを返します。
• ReactomeAnalysis_pathway_enrichment：配列ではなく、スペース区切りの identifiers 文字列を受け取ります。
• ensembl_lookup_gene：species='homo_sapiens' パラメーターが必須です。

ツールのパラメーターとレスポンス構造の完全なリファレンス：TOOL_REFERENCE.md

---

フォールバック戦略

ツールが失敗した場合、「データなし」と報告する前に、チェーン内の次のツールを試してください。

• 化合物 ID：OpenTargets の薬剤検索 -> ChEMBL 検索 -> PubChem CID 検索
• 標的 ID：OpenTargets の標的検索 -> ensembl_lookup_gene -> MyGene_query_genes
• 疾患 ID：OpenTargets の疾患検索 -> ols_search_efo_terms -> CTD_get_chemical_diseases
• 薬剤標的：OpenTargets の薬剤メカニズム -> DrugBank の標的 -> DGIdb の相互作用
• 疾患標的：OpenTargets の疾患標的 -> CTD の遺伝子と疾患 -> GWAS の関連
• PPI ネットワーク：STRING の相互作用 -> OpenTargets の相互作用 -> IntAct の相互作用
• パスウェイ：ReactomeAnalysis のエンリッチメント -> enrichr のエンリッチメント -> STRING の機能的エンリッチメント
• 臨床試験：search_clinical_trials -> ClinicalTrials_search_studies -> PubMed の臨床文献
• 安全性：FAERS + FDA -> OpenTargets の有害事象 -> DrugBank の安全性情報
• 文献：PubMed 検索 -> EuropePMC 検索 -> OpenTargets の出版物

---

参考ファイル

• ANALYSIS_PROCEDURES.md - 各フェーズの完全なコード例
• REPORT_TEMPLATE.md - 最終レポート出力用の Markdown テンプレート
• SCORING_REFERENCE.md - 詳細なスコアリング基準と計算方法
• TOOL_REFERENCE.md - ツールのシグネチャ、レスポンス構造、トラブルシューティング
• USE_PATTERNS.md - 一般的な分析パターンとエッジケースへの対処法
• QUICK_START.md - 最小限の例を含むクイックスタートガイド

---

関連スキル

• tooluniverse-drug-repurposing - ネットワーク分析を行わない薬剤再利用
• tooluniverse-drug-target-validation - 標的の検証
• tooluniverse-adverse-event-detection - 有害事象の検出
• tooluniverse-systems-biology - システム生物学
• tooluniverse-protein-interactions - タンパク質間相互作用