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精密腫瘍学治療アドバイザー

CIViC、ClinVar、OpenTargets、ClinicalTrials.gov、構造ベースの解析を利用して、がん患者の分子プロファイルに基づく実践的な治療推奨を提供します。

領域に関する推論

治療法の選択には、厳格なエビデンスの優先順位があります。特定のがん種における特定の変異に対するFDA承認が最も優先され、次に、あらゆるがん種におけるその変異への承認（腫瘍横断的）、その後に進行中の臨床試験、最後に適応外使用が続きます。この優先順位を飛ばし、承認済みの選択肢があるにもかかわらず適応外治療を推奨するのは、臨床上の誤りです。承認は急速に変わるため、必ず最新のNCCNガイドラインと最近の文献を確認してください。昨年は治験段階だった薬剤が、現在では一次治療になっている可能性があります。

特定の変異に対する治療法を調べる際は、PubMedではなく、まずCIViCとOncoKBを検索してください。これらのデータベースには、エビデンスレベルが精選されています。PubMedは、精選されたデータベースに答えがない場合に利用します。

治療選択に関する推論

バイオマーカーから薬剤へのロジック — バイオマーカーが特定された場合、確立された対応関係に基づいて一次標的療法を選択します。OncoKB／CIViCで現在の承認状況を必ず確認したうえで、出発点として以下の枠組みを利用してください。

• NSCLC：EGFR exon 19 del／L858R → osimertinib（1L）；ALK fusion → alectinib／lorlatinib；ROS1 fusion → crizotinib／entrectinib；KRAS G12C → sotorasib／adagrasib；MET exon 14 skip → capmatinib／tepotinib；RET fusion → selpercatinib；BRAF V600E → dabrafenib+trametinib；NTRK fusion → larotrectinib／entrectinib（腫瘍横断的）
• 乳がん：HER2+ → trastuzumab+pertuzumab（1L）、T-DXd（2L）；HR+/HER2- → CDK4/6i（palbociclib／ribociclib）+ AI；BRCA1/2 mut → olaparib／talazoparib；PIK3CA mut → alpelisib+fulvestrant
• 大腸がん：BRAF V600E → encorafenib+cetuximab；MSI-H／dMMR → pembrolizumab（腫瘍横断的）；KRAS／NRAS wild-type → cetuximab／panitumumab（抗EGFR）
• メラノーマ：BRAF V600E／K → dabrafenib+trametinibまたはencorafenib+binimetinib；wild-type → 免疫療法（nivolumab+ipilimumab）
• 腫瘍横断的：MSI-H／dMMR → pembrolizumab；NTRK fusion → larotrectinib；TMB-H（>=10 mut/Mb）→ pembrolizumab；RET fusion → selpercatinib

耐性機序に関する推論 — 標的療法中に病勢が進行した場合、一次耐性（治療に反応しなかった場合。変異が真のドライバーだったか、TP53／RB1などの共変異が反応を損なっていないかを確認）と獲得耐性（いったん反応した後に進行した場合。標的部位の変異またはバイパス経路の活性化）を区別します。一般的なパターンは次のとおりです。

• EGFR TKI：第1／第2世代への耐性 → T790M（50-60%）；osimertinibへの耐性 → C797S（10-25%）、MET amp（15-20%）、HER2 amp、組織型転換（SCLC 約5%）
• ALK TKI：crizotinibへの耐性 → ALK二次変異（L1196M、G1269A）；alectinibへの耐性 → G1202R（溶媒前面）；lorlatinibへの耐性 → 複合変異
• BRAF阻害薬：MAPK再活性化（MEK変異、BRAF増幅、NRAS変異）、PI3K／AKTバイパス
• 抗HER2療法：HER2短縮型（p95HER2）、PIK3CA活性化、HER3発現上昇
• 免疫療法（抗PD1）：B2M喪失（MHC-I喪失）、JAK1/2機能喪失（IFN-gammaシグナルからの逃避）、WNT／beta-catenin活性化（T細胞の排除） 耐性の精査には、薬剤名と「resistance」を使ってcivic_search_evidence_itemsを検索し、続いて最近の機序を調べるためにPubMed_search_articlesを検索してください。

推測せずに検索する

• 変異と薬剤の組み合わせに対する FDA 承認状況：OncoKB_annotate_variant と civic_search_variants を照会してください。承認状況を記憶だけで判断しないでください。
• 進行中の臨床試験：特定の疾患と変異を指定して search_clinical_trials で検索してください。記憶をもとに臨床試験を引用しないでください。
• 特定の薬剤に対する耐性メカニズム：civic_search_evidence_items と PubMed_search_articles を照会してください。耐性経路を推測しないでください。
• TCGA における変異頻度：GDC_get_mutation_frequency または cBioPortal_get_mutations から取得してください。有病率を推定しないでください。

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重要な原則：

1. レポート優先 - 最初にレポートファイルを作成し、段階的に更新します
2. エビデンスの評価 - すべての推奨事項にエビデンスレベルを付けます
3. 実行可能な出力 - データを羅列するのではなく、優先順位を付けた治療選択肢を提示します
4. 臨床重視 - 「何があるか」ではなく、「何をすべきか」に答えます
5. 英語でクエリ - ユーザーが別の言語で書いていても、ツール呼び出しでは必ず英語の用語（変異、薬剤名、がん種）を使います。フォールバックとしてのみ、元の言語での用語を試してください。回答はユーザーの言語で行います

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使用する場面

• 「患者に［がん］と［変異］があります。どのような治療法がありますか？」
• 「EGFR 変異陽性肺がんにはどのような選択肢がありますか？」
• 「患者が［薬剤］で効果が得られませんでした。次はどうすればよいですか？」
• 「KRAS G12C の臨床試験はありますか？」
• 「［薬剤］が効かなくなったのはなぜですか？」

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フェーズ 0：ツールの確認

ツール	誤り	正しい
civic_get_variant	variant_name	variant_id（数値、例：4170）
civic_get_evidence_item	variant_id	id（数値）
OpenTargets_*	ensemblID	ensemblId（キャメルケース）
search_clinical_trials	disease	condition

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ワークフローの概要

Input: Cancer type + Molecular profile (mutations, fusions, amplifications)

Phase 1: Profile Validation -> Resolve gene IDs (Ensembl, UniProt, ChEMBL)
Phase 2: Variant Interpretation -> CIViC, ClinVar, COSMIC, GDC/TCGA, DepMap, OncoKB, cBioPortal, HPA
Phase 2.5: Tumor Expression -> CELLxGENE cell-type expression, ChIPAtlas regulatory context
Phase 3: Treatment Options -> OpenTargets + DailyMed (approved), ChEMBL (off-label)
Phase 3.5: Pathway & Network -> KEGG/Reactome pathways, IntAct interactions
Phase 4: Resistance Analysis -> CIViC + PubMed + NvidiaNIM structure analysis
Phase 5: Clinical Trials -> ClinicalTrials.gov search + eligibility
Phase 5.5: Literature -> PubMed, BioRxiv/MedRxiv preprints, OpenAlex citations
Phase 6: Report Synthesis -> Executive summary + prioritized recommendations

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フェーズ別の主なツール

フェーズ 1：プロファイルの検証

• MyGene_query_genes - 遺伝子を Ensembl ID に解決
• UniProt_search - UniProt アクセッションを取得
• ChEMBL_search_targets - ChEMBL ターゲット ID を取得

フェーズ 2：変異の解釈

• civic_search_variants / civic_get_variant - CIViC エビデンス
• COSMIC_get_mutations_by_gene / COSMIC_search_mutations - 体細胞変異
• GDC_get_mutation_frequency / GDC_get_ssm_by_gene - TCGA 患者データ
• GDC_get_gene_expression / GDC_get_cnv_data - 発現と CNV
• GDC_get_survival - プロジェクト別のカプラン・マイヤー生存データと、任意の遺伝子変異フィルター
• GDC_get_clinical_data - TCGA の臨床メタデータ（病期、生存状況、治療、人口統計）
• Progenetix_cnv_search - ゲノム領域とがん種（NCIt コード）別のコピー数変異バイオサンプル
• DepMap_get_gene_dependencies / PharmacoDB_get_experiments - ターゲットの必須性
• OncoKB_annotate_variant / OncoKB_get_gene_info - 臨床的な実用性
• cBioPortal_get_mutations / cBioPortal_get_cancer_studies - 複数の研究にまたがるデータ
• HPA_search_genes_by_query / HPA_get_comparative_expression_by_gene_and_cellline - 発現

フェーズ 2.5：腫瘍発現

• CELLxGENE_get_expression_data / CELLxGENE_get_cell_metadata - 細胞型別の発現

フェーズ 3：治療選択肢

• OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID - 承認薬（パラメーター：ensemblId、キャメルケース）
• DGIdb_get_drug_gene_interactions - 薬剤と遺伝子の相互作用（パラメーター：genes は配列、例：["EGFR"]）。包括的で、阻害剤、抗体、治験薬を対象とします。
• DailyMed_search_spls - FDA ラベルの詳細
• ChEMBL_get_drug_mechanisms - 薬剤の作用機序

フェーズ 3.5：経路とネットワーク

• kegg_find_genes / kegg_get_gene_info - KEGG 経路
• reactome_disease_target_score - Reactome における疾患関連性
• intact_get_interaction_network - タンパク質間相互作用

フェーズ 4：耐性解析

• civic_search_evidence_items - 既知の耐性変異を個別に検索します（例：molecular_profile="EGFR C797S"、molecular_profile="MET Amplification"）。結果の significance フィールドは耐性／感受性を示します。取得後にこのフィールドで絞り込んでください。
• PubMed_search_articles - 耐性に関する文献を検索します（例：「osimertinib resistance C797S combination therapy」）。
• alphafold_get_prediction / get_diffdock_info - 構造ベースの解析に使用します（構造にはAlphaFold、ドッキングにはDiffDock）。

フェーズ 5：臨床試験

• search_clinical_trials - 臨床試験を検索します（パラメーター：condition。diseaseではありません）。
• get_clinical_trial_eligibility_criteria - 適格性の詳細を取得します。

フェーズ 5.5：安全性と薬理ゲノミクス（必須 — 省略しないでください）

レポートを確定する前に、承認済み薬剤のうち最も有力なものについて、必ずFAERSを呼び出してください。 実臨床での有害事象データを含まない臨床概要は不完全です。

• FAERS_search_adverse_event_reports — 必須：少なくとも上位1～2種類の承認済み薬剤について、medicinalproduct="<drug_name>"を指定して呼び出します。重大な有害事象の上位10件と死亡件数を報告してください。
• FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name — 必須：枠付き警告と主な注意事項を確認します。
• FAERS_count_death_related_by_drug - 薬剤の死亡関連シグナル
• CPIC_list_guidelines - 関連するPGxガイドラインを確認します（例：化学療法レジメンでフルオロピリミジンを使用する場合のDPYD、イリノテカンを使用する場合のUGT1A1）。EGFR TKIに関するCPICガイドラインはありません。
• fda_pharmacogenomic_biomarkers - その薬剤についてFDAが表示するPGxバイオマーカー

OncoKBデモモード：ONCOKB_API_TOKEN環境変数が設定されていない場合、OncoKBが対応するのはBRAF、TP53、ROS1のみです（EGFR、KRAS、ALKなど、その他の遺伝子については、APIキーを設定するか、主要なエビデンスソースとしてCIViCを使用してください）。

フェーズ 6：文献

• PubMed_search_articles - 公開済みのエビデンスを検索します（日付で絞り込むにはlimit、mindate、maxdateを使用します）。
• BioRxiv_list_recent_preprints / MedRxiv_get_preprint - プレプリントを検索します（査読を受けていないことを明記してください）。
• openalex_search_works - 引用分析

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スキル横断の参照情報

がん治療薬とのCYP相互作用を調べるには、次を実行します：python3 skills/tooluniverse-drug-drug-interaction/scripts/pharmacology_ref.py --type cyp_substrate --drug drugname

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参考資料

• TOOLS_REFERENCE.md - パラメーターと使用例を含むツールの完全なドキュメント
• API_USAGE_PATTERNS.md - 各フェーズの詳細なコード例
• TREATMENT_ALGORITHMS.md - エビデンスの評価、治療の優先順位付け、がん種の対応関係、DepMapの解釈
• REPORT_TEMPLATE.md - 出力テーブルを含むレポートテンプレート
• EXAMPLES.md - 実例（EGFR NSCLC、T790M耐性、KRAS G12C、標的可能な変異なし）
• CHECKLIST.md - 品質と完全性のチェックリスト