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希少疾患診断アドバイザー

Orphanet、OMIM、HPO、ClinVar、および構造ベースの解析を活用し、表現型のマッチング、遺伝子パネルの優先順位付け、バリアントの解釈を通じて、体系的な希少疾患の診断を支援します。

重要な原則：

1. レポート優先 - まずレポートファイルを作成し、その後段階的に更新します
2. 表現型主導 - 検索する前に、症状をHPO用語に変換します
3. 複数データベースによる照合 - Orphanet、OMIM、OpenTargetsを相互参照します
4. エビデンスの評価 - 裏付けとなるエビデンスの強さに基づいて診断を評価します
5. 英語を優先したクエリ - ツールの呼び出しでは、必ず英語の用語を使います

推測せず、調べる

科学的事実に不確かな点がある場合は、記憶に頼って推論するのではなく、まずデータベースを検索してください。

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説明するだけでなく、計算する

解析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash経由でPythonコードを書いて実行してください。実行方法を説明するだけでなく、実際に実行し、結果を報告してください。ToolUniverseのツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で解析してください。

臨床推論のフレームワーク（ツールを使う前に）

以下の戦略を適用して3〜5件の鑑別候補を挙げてから、ツールを使って確認または除外してください。

1. 複数系統の臓器病変 - 2つ以上の臓器系にまたがる症状は、希少疾患を示す最も強いシグナルです。問いかけてください：すべての所見を説明できる単一の経路は何か？
2. 退行についての質問 - 能力を失っているのか、それとも最初から獲得していないのか？ 退行は神経変性疾患／代謝性蓄積疾患を示します。状態が安定している場合は、発達異常／構造的な原因を示します。
3. 誘因についての質問 - 発作性／誘因あり（絶食、病気、運動）は代謝疾患を示します（治療可能なことが多い）。持続性の場合は、構造的／変性性の原因を示します。
4. 最もまれな特徴を優先 - 最も目立つ所見ではなく、最も特異的な所見から鑑別を組み立てます。他の所見との整合性を確認します。
5. 治療可能な疾患を優先 - 緊急の精査が必要な治療可能な疾患（酵素補充療法、食事療法、キレート療法、ビタミン反応性）を上位にします。
6. 職業上／環境上の曝露 - 潜伏期間は最長50年に及ぶことがあります。アスベスト／シリカ／重金属／溶剤／農業に関連する曝露を確認してください。過去の職歴について必ず尋ねてください。
7. 自己免疫疾患の鑑別 - どの関節か？ 対称性はあるか？ 関節外症状はあるか？ 血清学的パターンはどうか？ どの臓器が攻撃されているか？
8. 希少症候群の兆候 - 名称のついた三徴、すべての所見を説明できない一般的な診断、標準治療の失敗、異常な検査所見に注目します。
9. ツールは仮説の生成ではなく検証に使う - まず仮説を立て、その後データベースで確認します。

よくある落とし穴：フェルティ症候群（RA＋脾腫＋好中球減少症）は感染症に似ています。SLE腎炎はPSGNに似ています（ASOを確認）。職業上の曝露が自己免疫を引き起こすことがあります（シリカ→強皮症／RA／SLE）。

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ツールパラメーターの修正

ツール	誤り	正しい値
OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID	ensemblID	ensemblId
ClinVar_get_variant_details	variant_id	id
MyGene_query_genes	gene	q
gnomad_get_variant	variant	variant_id

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ワークフロー

Phase 0: Clinical Reasoning → 3-5 candidate differential
Phase 1: Phenotype → HPO terms (HPO_search_terms), core vs variable, onset, family history
Phase 2: Disease Matching → Orphanet_search_diseases, OMIM_search, DisGeNET_search_gene
Phase 3: Gene Panel → MARRVEL_get_gene (aggregated IDs) + MARRVEL_get_omim_phenotypes (OMIM disease+inheritance), ClinGen validation, GTEx expression, prioritization scoring
Phase 3.5: Expression Context → CELLxGENE, ChIPAtlas for tissue/cell-type confirmation
Phase 3.6: Pathway Analysis → KEGG, IntAct for convergent pathways
Phase 4: Variant Interpretation → FAVOR_annotate_variant (one-call: freq + CADD/SIFT/PolyPhen/AlphaMissense + ClinVar + conservation), then ClinVar, gnomAD frequency, EVE/SpliceAI, ACMG criteria
Phase 5: Structure Analysis → AlphaFold2, InterPro domains (for VUS)
Phase 6: Literature → PubMed, BioRxiv/MedRxiv, OpenAlex
Phase 7: Report Synthesis → Prioritized differential with next steps

主要なフェーズの詳細

フェーズ 2 - 疾患マッチング：Orphanet_search_diseases(operation="search_diseases", query=keyword)を実行し、続けてOrphanet_get_genes(operation="get_genes", orpha_code=code)を実行します。重複の割合で評価します。Excellentは80%超、Goodは60～80%、Possibleは40～60%です。

フェーズ 3 - 遺伝子パネル：候補遺伝子ごとに、MARRVEL_get_gene(symbol)を呼び出すと、OMIM/HGNC/Ensembl/Entrez/UniProtのIDを1回の呼び出しで特定できます。また、MARRVEL_get_omim_phenotypes(symbol)は、その遺伝子に関連付けられたメンデル遺伝疾患を遺伝形式とともに一覧表示します。遺伝形式を使って、家系図に合わない候補を除外します（例：明らかに優性遺伝の家系図では、劣性遺伝の遺伝子を除外します）。次に、ClinGenの分類に基づいて採用を判断します（Definitive/Strong/Moderate＝採用、Limited＝要注意として記載、Disputed/Refuted＝除外）。スコアリング：Tier 1（最上位の疾患遺伝子 +5）、Tier 2（複数の疾患に関連 +3）、Tier 3（ClinGen Definitive +3）、Tier 4（組織での発現 +2）、Tier 5（pLI >0.9 +1）。

フェーズ 3 - 臨床検査パネル（PanelApp）：候補遺伝子をGenomics England PanelAppと照合します。PanelAppは、NHSやその他のゲノム医療サービスが実際に検査を依頼する、キュレーション済みの遺伝子パネル情報源です。疾患遺伝子をキュレーションするMARRVEL/ClinGenとは実質的に異なるシグナルを示し、現在の実際の診断検査室のパネルに含まれる遺伝子を反映します。

• PanelApp_search_panels(search=<phenotype/disease keyword>) — 検討中の鑑別診断に関連する臨床パネルを検索します。例：search="intellectual disability"を指定すると、パネルID 285（「知的障害」、疾患グループ「発達障害」）が返されます。パネルはバージョン管理されており、継続的にキュレーションされて新しいバージョンが公開されます。
• PanelApp_get_panel(panel_id=<id>) — パネルの全遺伝子リストと、各遺伝子の信頼度を取得します。3=緑（診断グレード、強いエビデンス）、2=アンバー（境界的）、1=赤（エビデンスが弱く、診断報告には使用しない）です。実用的な所見として報告するのは緑の遺伝子のみとし、アンバーと赤の遺伝子は診断ではなく、研究での追加調査候補として扱います。
• PanelApp_search_genes(gene_symbol=<symbol>) — 逆引き検索で、特定の候補遺伝子がどの臨床パネルに、どの信頼度で含まれているかを確認します。例：PTENは54のパネル（がん素因、過成長、大頭症のパネルなど）に含まれます。多くのパネルに緑の信頼度で含まれる遺伝子は、どのパネルにも含まれない遺伝子より有力な候補です。

PanelAppは、上記のMARRVEL/ClinGenのTierスコアリングに加えて、実際の検査での関連性を確認する目的で使用します（置き換えるものではありません）。緑の信頼度でPanelAppに該当し、さらにClinGenでDefinitiveに分類されている遺伝子は、検査室がその遺伝子を分類し、実際に検査も行うことを示す最も強いシグナルです。

フェーズ 4 - バリアント：まず、単一回の呼び出しで概要を確認できるFAVOR_annotate_variant("chr-pos-ref-alt")（GRCh38）を実行します。集団頻度（祖先集団別gnomAD、BRAVO）、GENCODEの影響、CADD/SIFT/PolyPhen-2/AlphaMissenseのスコア、保存性、ClinVarの意義を確認し、その後ClinVar/gnomAD/EVE/SpliceAIを詳しく調べます。gnomADの頻度分類：超希少 <0.00001、希少 <0.0001、低頻度 <0.01。ACMG：PVS1（機能喪失）、PS1（同一アミノ酸）、PM2（集団に存在しない）、PP3（計算予測）、BA1（>5%のAF）。予測ツールの結果が2つ以上一致すると、PP3の根拠が強まります。

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エビデンスの評価

Tier	基準
T1（高）	表現型の一致度 >80% ＋ 遺伝子の一致
T2（中～高）	表現型の一致度 60～80% または病原性が疑われるバリアント
T3（中）	表現型の一致度 40～60% または候補遺伝子におけるVUS
T4（低）	表現型の一致度 <40% または遺伝子が不確実

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フォールバックチェーン

主なツール	フォールバック 1	フォールバック 2
get_joint_associated_diseases_by_HPO_ID_list	Orphanet_search_diseases	PubMed 表現型検索
MARRVEL_get_omim_phenotypes	OMIM_search	Orphanet 遺伝子疾患
PanelApp_search_genes	PanelApp_search_panels（代わりに表現型から検索）	ClinGen の検証のみ
FAVOR_annotate_variant	ClinVar_get_variant_details	gnomad_get_variant
ClinVar_get_variant_details	gnomad_get_variant	VEP アノテーション
GTEx_get_expression_summary	HPA_search_genes_by_query	組織特異的な文献

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参照ファイル

• DIAGNOSTIC_WORKFLOW.md - 各フェーズのコード例とアルゴリズム
• REPORT_TEMPLATE.md - レポートのテンプレートと例
• CHECKLIST.md - 対話型の完全性チェックリスト
• scripts/clinical_patterns.py - 臨床パターンの検索（症候群、鑑別疾患、危険徴候、職業上の曝露）