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低分子化合物探索スキル

PubChem、ChEMBL、BindingDB、ADMET-AI、SwissADME、eMolecules、Enamine を使用して、低分子化合物の特定、特性評価、入手先の調査を体系的に行います。化合物名から構造、活性、ADMET 特性、市販品の調達まで、全パイプラインを網羅します。

ドメイン推論

薬剤様性は二者択一の特性ではありません。Lipinski の Rule of 5 は、経口投与され、受動吸収される薬剤を対象に導出されたもので、よく知られた例外が数多くあります。天然物、マクロサイクル、PROTAC、そして承認済み薬剤の多くは、1 つ以上のルールに違反します。重要なのは「この化合物は Ro5 に適合するか」ではなく、「この化合物の物理化学的プロファイルは、標的、意図する投与経路、治療上の状況に必要な条件に合っているか」です。固定的なルールではなく、具体的な要件に注目してください。

推測せずに調べる

• 化合物の同一性（CID、ChEMBL ID、SMILES）：PubChem_get_CID_by_compound_name と ChEMBL_search_molecules を呼び出してください。ID を記憶だけで決めつけないでください。
• ADMET 特性：実際の SMILES に対して SwissADME_calculate_adme または ADMETAI_predict_* を実行してください。logP、TPSA、生物学的利用能を推定しないでください。
• 標的に対する結合親和性：ChEMBL_search_activities または BindingDB_get_ligands_by_uniprot を照会してください。IC50 値を記憶だけで引用しないでください。
• 市販状況：eMolecules_search または Enamine_search_catalog で確認してください。入手可能だと決めつけないでください。

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重要な原則：

1. まず同一性を特定する - 調査の前に、必ず CID と ChEMBL ID を取得してください
2. 特性予測には SMILES が必要 - 早い段階で PubChem から標準 SMILES を取得してください
3. ツールでは英語名を使う - IUPAC 名または一般的な英語名を使い、ツール呼び出しでは略語を避けてください
4. BindingDB は利用できないことが多い - BindingDB がタイムアウトした場合は、ChEMBL の活性データに切り替えてください
5. eMolecules／Enamine は URL を返す - これらのツールが生成するのは検索 URL で、直接データではありません。この点をユーザーに伝えてください

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説明ではなく計算する

分析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash 経由で Python コードを記述して実行してください。何をするか説明するのではなく、実際に実行して結果を報告してください。ToolUniverse ツールでデータを取得し、Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で分析してください。

使用する場面

• 「化合物 X の情報を調べて」
• 「この SMILES の薬剤様性はどの程度ですか？」
• 「EGFR 阻害剤の結合親和性を示して」
• 「イマチニブに類似した化合物を検索して」
• 「この化合物は市販されていますか？」
• 「この分子の ADMET 特性は何ですか？」
• 「標的 Y に対する ChEMBL の活性データを探して」
• 「この低分子化合物の標的を予測して」

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主なツール

ツール	目的	主なパラメーター
PubChem_get_CID_by_compound_name	化合物名からCIDを検索	compound_name
PubChem_get_CID_by_SMILES	SMILESからCIDを検索	smiles
PubChem_get_compound_properties_by_CID	分子量、分子式、SMILES、InChIKey	cid, properties
PubChem_search_compounds_by_similarity	構造が類似する化合物を検索	smiles, threshold（0～100）
PubChem_search_compounds_by_substructure	部分構造検索	smiles
PubChem_get_compound_synonyms_by_CID	すべての名称・同義語	cid
ChEMBL_search_molecules	名称またはIDでChEMBLを検索	query
ChEMBL_get_molecule	ChEMBLの分子レコード全体	chembl_id
ChEMBL_search_similar_molecules	ChEMBLで類似性を検索	query（SMILESまたはChEMBL ID）
ChEMBL_search_activities	結合親和性とアッセイデータ	molecule_chembl_id, target_chembl_id, pchembl_value__gte
ChEMBL_get_drug_mechanisms	承認薬の作用機序（MOA）	drug_chembl_idまたはdrug_name
ChEMBL_search_targets	名称で標的を検索	query, organism
ChEMBL_get_target_activities	標的に対するすべてのリガンド	target_chembl_id
SwissADME_calculate_adme	物理化学的特性とADMET特性	operation="calculate_adme", smiles
SwissADME_check_druglikeness	Lipinski、Veber、Eganのルール	operation="check_druglikeness", smiles
ADMETAI_predict_physicochemical_properties	分子量、logP、TPSA、HBD/HBA	smiles（リスト）
ADMETAI_predict_bioavailability	経口バイオアベイラビリティの予測	smiles（リスト）
ADMETAI_predict_BBB_penetrance	血液脳関門の透過性	smiles（リスト）
ADMETAI_predict_toxicity	hERG、DILI、変異原性	smiles（リスト）
ADMETAI_predict_CYP_interactions	CYP450の阻害・基質	smiles（リスト）
SwissTargetPrediction_predict	化合物のタンパク質標的を予測	operation="predict", smiles
eMolecules_search	商業的に入手可能な化合物を検索	query（名称またはキーワード）
eMolecules_search_smiles	構造に基づいて商用化合物を検索	smiles
eMolecules_get_vendors	特定の化合物を扱うベンダーを検索	compound_id
Enamine_search_catalog	Enamineのスクリーニングライブラリを検索	query
Enamine_search_smiles	構造からEnamineを検索	smiles
Enamine_get_libraries	Enamineの化合物ライブラリを一覧表示	（必須項目なし）

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ワークフロー

フェーズ1：化合物の特定

# Step 1: Name -> CID (PubChem canonical identity)
PubChem_get_CID_by_compound_name(compound_name="imatinib")
# -> CID: 5291

# Step 2: Get SMILES and properties (needed for all downstream tools)
PubChem_get_compound_properties_by_CID(
    cid="5291",
    properties="MolecularFormula,MolecularWeight,CanonicalSMILES,InChIKey,IUPACName"
)
# -> canonical SMILES, InChIKey (global identifier)

# Step 3: Get ChEMBL ID (for activity data)
ChEMBL_search_molecules(query="imatinib")
# -> ChEMBL ID (e.g., "CHEMBL941")

# Step 4: Get all synonyms (brand names, INN, etc.)
PubChem_get_compound_synonyms_by_CID(cid="5291")

ID解決の優先順位：

1. PubChem CIDから始めます（最も汎用的です）
2. ChEMBL IDを取得します（生物活性データ用）
3. 構造ベースの検索とADMETには標準SMILESを使用します

フェーズ2：構造ベースの検索

類似性検索（類似化合物を検索）：

PubChem_search_compounds_by_similarity(
    smiles="CANONICAL_SMILES",
    threshold=85   # Tanimoto threshold 0-100; 85 = highly similar
)
# Returns: list of CIDs of similar compounds

ChEMBL_search_similar_molecules(query="CHEMBL941")  # Or SMILES
# Returns: ChEMBL entries sorted by similarity

部分構造検索（骨格を含む化合物を検索）：

PubChem_search_compounds_by_substructure(smiles="SCAFFOLD_SMILES")
# Returns: CIDs of compounds containing the scaffold

フェーズ3：生物活性と結合親和性

化合物に関するすべての活性を取得（全標的対象）：

ChEMBL_search_activities(
    molecule_chembl_id="CHEMBL941",
    pchembl_value__gte=6,   # pIC50/Ki >= 6 = IC50/Ki <= 1 µM
    limit=50
)
# Returns: assay_type, target_name, pchembl_value, units

標的に対するすべてのリガンドを取得：

# First find target ChEMBL ID
ChEMBL_search_targets(query="EGFR", organism="Homo sapiens")
# -> target_chembl_id, e.g., "CHEMBL203"

ChEMBL_get_target_activities(
    target_chembl_id="CHEMBL203"
)
# Returns: all compounds with binding data against this target

BindingDB（利用可能な場合。タイムアウトすることがよくあります）：

BindingDB_get_ligands_by_uniprot(uniprot_id="P00533")  # EGFR
# Returns: Ki, IC50, Kd data with literature references
# Note: BindingDB REST API is frequently unavailable; fall back to ChEMBL

pChEMBL値の解釈：

pChEMBL	IC50 / Ki	親和性
>= 9	<= 1 nM	非常に強力
>= 7	<= 100 nM	強力
>= 6	<= 1 µM	中程度
>= 5	<= 10 µM	弱い
< 5	> 10 µM	不活性

フェーズ4：ドラッグライクネスとADMET

SwissADME（包括的な解析。SMILES文字列が必要で、リストには対応しません）：

SwissADME_calculate_adme(
    operation="calculate_adme",
    smiles="CANONICAL_SMILES"
)
# Returns: physicochemical, lipophilicity, water solubility, pharmacokinetics,
#          drug-likeness scores (Lipinski, Veber, Egan, Muegge), PAINS alerts

SwissADME_check_druglikeness(
    operation="check_druglikeness",
    smiles="CANONICAL_SMILES"
)
# Returns: Lipinski/Veber/Egan pass/fail + lead-likeness

ADMET-AI（MLベース。SMILESをリストとして指定する必要があります。tooluniverse[ml]をインストールしてください）：

ADMETAI_predict_physicochemical_properties(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_bioavailability(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_BBB_penetrance(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_toxicity(smiles=["CANONICAL_SMILES"])
ADMETAI_predict_CYP_interactions(smiles=["CANONICAL_SMILES"])

注：ADMET-AIにはpip install tooluniverse[ml]が必要です。利用できない場合は、代替としてSwissADMEを使用してください。

主なドラッグライクネスのルール：

• Lipinskiの5の法則（Ro5）：MW <= 500、logP <= 5、HBD <= 5、HBA <= 10（経口薬）
• Veber：TPSA <= 140 Ų、回転可能結合数 <= 10（経口バイオアベイラビリティ）
• リードライク：MW <= 350、logP <= 3、HBD <= 3、HBA <= 6（フラグメント／リード）

フェーズ5：標的予測

新規化合物の標的を予測する場合：

SwissTargetPrediction_predict(
    operation="predict",
    smiles="CANONICAL_SMILES"
)
# Returns: predicted protein targets with probability scores
# Note: SwissTargetPrediction uses structure-similarity to known drug-target pairs
# May time out for complex molecules

フェーズ 6：商業入手性

eMolecules（200 社以上のサプライヤーを集約 — 直接データではなく検索 URL を返します）：

eMolecules_search(query="compound_name")
# -> Returns search_url to visit on eMolecules.com

eMolecules_search_smiles(smiles="CANONICAL_SMILES")
# -> Returns URL for exact/similar structure search

Enamine（オンデマンド合成可能な 370 億以上の化合物 — API が利用できない場合は URL を返します）：

Enamine_search_catalog(query="compound_name")
# -> If API available: returns catalog entries with catalog_id, price
# -> If API unavailable: returns search_url for manual search

Enamine_search_smiles(smiles="CANONICAL_SMILES")
# -> Exact or similarity structure search

Enamine_get_libraries()
# -> Lists available Enamine screening collections

注：eMolecules と Enamine の API は、ライブデータではなく検索 URL を返すことがよくあります。これらは「こちらから検索」リンクとしてユーザーに提示してください。

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ツールパラメーターのリファレンス

ツール	必須パラメーター	備考
PubChem_get_CID_by_compound_name	compound_name	CID のリストを返します。最初のもの、または最も関連性の高いものを選択してください
PubChem_get_CID_by_SMILES	smiles	正規 SMILES を使用します
PubChem_get_compound_properties_by_CID	cid, properties	cid は文字列、properties はカンマ区切りです
PubChem_search_compounds_by_similarity	smiles	threshold（整数 0～100、デフォルトは 90）
PubChem_search_compounds_by_substructure	smiles	骨格が一致する CID を返します
ChEMBL_search_molecules	query	名称、ChEMBL ID、または InChIKey
ChEMBL_get_molecule	chembl_id	完全な形式を使用します：「941」ではなく「CHEMBL941」
ChEMBL_search_similar_molecules	query	SMILES または ChEMBL ID
ChEMBL_search_activities	molecule_chembl_id OR target_chembl_id	強力な作用を絞り込むには pchembl_value__gte=6 を使用します
ChEMBL_get_drug_mechanisms	drug_chembl_id or drug_name	承認済み医薬品のみが対象です
ChEMBL_search_targets	query	ヒトに絞り込むには organism="Homo sapiens" を追加します
ChEMBL_get_target_activities	target_chembl_id	対象のすべてのリガンドを返します
SwissADME_calculate_adme	operation="calculate_adme", smiles	SMILES は文字列として指定します（リストではありません）
SwissADME_check_druglikeness	operation="check_druglikeness", smiles	SMILES は文字列として指定します
ADMETAI_predict_*	smiles	リストである必要があります："SMILES" ではなく ["SMILES"]
SwissTargetPrediction_predict	operation="predict", smiles	タイムアウトすることがあります
eMolecules_search	query	検索 URL を返します（ライブデータはありません）
eMolecules_search_smiles	smiles	正規 SMILES
eMolecules_get_vendors	compound_id	eMolecules の内部 ID
Enamine_search_catalog	query	API が利用できない場合は URL を返します
Enamine_search_smiles	smiles	search_type：「exact」、「similarity」、「substructure」
Enamine_get_compound	enamine_id	Enamine 固有のカタログ ID
BindingDB_get_ligands_by_uniprot	uniprot_id	利用できないことがよくあります — 代替として ChEMBL を使用してください
BindingDB_get_targets_by_compound	smiles	SMILES に基づく標的検索

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よく使われるパターン

パターン 1：化合物の詳細プロファイル

Input: Compound name (e.g., "imatinib")
Flow:
  1. PubChem_get_CID_by_compound_name -> CID + SMILES
  2. ChEMBL_search_molecules -> ChEMBL ID
  3. PubChem_get_compound_properties_by_CID -> physicochemical props
  4. SwissADME_calculate_adme / ADMETAI_predict_* -> ADMET profile
  5. ChEMBL_search_activities(molecule_chembl_id) -> binding data
  6. ChEMBL_get_drug_mechanisms -> MOA (if approved drug)
Output: Complete compound profile with identity, ADMET, and activity data

パターン 2：類似化合物の探索

Input: Reference compound SMILES
Flow:
  1. PubChem_search_compounds_by_similarity(smiles, threshold=85) -> similar CIDs
  2. ChEMBL_search_similar_molecules(query=smiles) -> ChEMBL analogs
  3. For each hit: PubChem_get_compound_properties_by_CID -> properties
  4. SwissADME_check_druglikeness -> filter by drug-likeness
Output: Ranked list of analogs with activity data and drug-likeness scores

パターン 3：標的ベースの化合物検索

Input: Target name (e.g., "EGFR")
Flow:
  1. ChEMBL_search_targets(query="EGFR", organism="Homo sapiens") -> target_chembl_id
  2. ChEMBL_get_target_activities(target_chembl_id) -> all ligands with Ki/IC50
  3. Filter by pchembl_value >= 7 (potent compounds)
  4. For top hits: SwissADME_check_druglikeness -> assess drug-likeness
  5. eMolecules_search(query=compound_name) -> check commercial availability
Output: Prioritized list of potent, drug-like, commercially available compounds

パターン 4：ADMET リスク評価

Input: Novel compound SMILES
Flow:
  1. SwissADME_calculate_adme(operation="calculate_adme", smiles) -> full ADMET
  2. ADMETAI_predict_toxicity(smiles=[smiles]) -> hERG, DILI, mutagenicity
  3. ADMETAI_predict_CYP_interactions(smiles=[smiles]) -> drug-drug interaction risk
  4. ADMETAI_predict_BBB_penetrance(smiles=[smiles]) -> CNS penetration
Output: ADMET risk profile with flagged liabilities

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フォールバックチェーン

優先ツール	フォールバック	条件
BindingDB_get_ligands_by_uniprot	ChEMBL_get_target_activities	BindingDB API が利用できない場合
ADMETAI_predict_*	SwissADME_calculate_adme	ml 依存関係がインストールされていない場合
Enamine_search_catalog	URL のみを返します	API が HTTP 500 を返す場合（よくあります）
SwissTargetPrediction_predict	ChEMBL_search_similar_molecules + 既知の標的	予測がタイムアウトする場合
PubChem_get_CID_by_compound_name	ChEMBL_search_molecules(query=name)	PubChem に該当する名称がない場合

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制限事項

• BindingDB：REST API が頻繁にタイムアウトします。結合データには ChEMBL が信頼できる代替手段です
• Enamine API：HTTP 500 を返すことがよくあります。ツールはフォールバックとして検索 URL を提供します
• eMolecules：公開 API はありません。ツールは検索 URL のみを生成します
• ADMET-AI：pip install tooluniverse[ml] が必要です。ベースインストールでは常に利用できるとは限りません
• SwissTargetPrediction：ウェブスクレイピングベースのため、複雑な分子ではタイムアウトすることがあります
• SMILES 形式：ADMET-AI では リスト ["SMILES"] が必要です。SwissADME では 文字列 "SMILES" が必要です
• ChEMBL ID：必ず完全な形式 "CHEMBL941" を使用し、「941」のような形式は使用しないでください