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有害転帰経路とシグナル検出による毒性評価

分子起始事象（MIE）から有害転帰経路（AOP）を経て頂点有害転帰に至るまでを結び付け、さらに実世界のFAERSシグナル、FDAのラベルデータ、毒性ゲノム関連情報と照合する、体系的な毒性分析です。

ドメイン推論

毒性にはさまざまな機序があり、最初に解釈する際の問いは時間的なものです。これは急性毒性（高用量による即時の影響）でしょうか、それとも慢性毒性（長期にわたる低用量曝露による累積的な損傷）でしょうか。急性毒性と慢性毒性は異なる機序で発生します。急性肝毒性はミトコンドリアへの直接的な損傷を反映することがありますが、慢性肝毒性には、低レベルの炎症の反復による線維化が関与することがあります。また、規制上の枠組みも異なります。急性毒性はLD50や緊急時対応プロトコルで評価されますが、慢性毒性には長期発がん性試験や反復投与試験が必要です。

推測せずに調べる

• 化学物質の有害転帰経路：AOPWiki_list_aopsとAOPWiki_get_aopを照会します。記憶を頼りに機序を説明しないでください。
• FAERSの有害事象シグナル：FAERS_count_reactions_by_drug_eventとFAERS_calculate_disproportionalityから取得します。PRR値を推定してはいけません。
• FDAラベルの警告：DailyMed_parse_adverse_reactionsおよび関連ツールを呼び出します。記憶を頼りに枠付き警告を述べないでください。
• CTDの化学物質・遺伝子および化学物質・疾患の関連：CTD_get_chemical_gene_interactionsとCTD_get_chemical_diseasesを照会します。データベースの根拠なしに遺伝子標的を推測しないでください。
• EPA CompToxのハザード値とToxCast/Tox21の生物活性：CompTox_get_hazard_dataとCompTox_get_bioactivity_summary／CompTox_get_bioactivity_assaysを照会します。LD50、ハザード分類、アッセイのヒット率を記憶から推定してはいけません。これらはまさに、データベースから取得しなければならない化学物質固有の定量データです。

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説明するのではなく、計算する

分析に計算（統計、データ処理、スコアリング、エンリッチメント）が必要な場合は、Bash経由でPythonコードを作成して実行します。何をするか説明するのではなく、実行して実際の結果を報告してください。ToolUniverseツールを使ってデータを取得し、その後Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）で分析してください。

このスキルを使用する場面

トリガー：

• 「[薬剤／化学物質]の毒性機序は何ですか？」
• 「[化学物質]の有害転帰経路を探してください」
• 「[標的／臓器／影響]に関連するAOPは何ですか？」
• 「[薬剤]のFAERSシグナル分析」
• 「[化学物質]の毒性ゲノムプロファイル」
• 「[薬剤]の肝毒性／心毒性／神経毒性の機序は何ですか？」

ユースケース：

1. AOPの追跡：AOPWikiを使用して、化学物質のMIEから主要事象を経て頂点転帰までをマッピングします
2. 実世界のシグナル検出：PRR/RORを用いてFAERS有害事象シグナルを定量化します
3. ラベル安全性情報の抽出：FDAの枠付き警告、禁忌、非臨床毒性情報を抽出します
4. 毒性ゲノミクス：CTDから化学物質・遺伝子・疾患の関連を取得します
5. 統合機序レポート：AOP経路と実世界のシグナルを組み合わせ、統一的な説明にまとめます

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主要原則

1. AOPを最初に考える - あらゆる毒性をMIE → 主要事象 → 有害転帰の観点で捉えます
2. レポートを最初に作成する - まずレポートファイルを作成し、その後段階的に更新します
3. エビデンスのグレード付けを必須とする - T1（規制／臨床）からT4（計算／AOPアノテーション）まで
4. 機序とシグナルを区別する - AOPWiki＝機序、FAERS＝実世界のシグナル
5. 最初に曖昧さを解消する - クエリを実行する前に薬剤／化学物質の同一性を特定します
6. 英語を優先してクエリする - ツール呼び出しでは必ず英語名を使用します

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エビデンスの評価

ティア	記号	基準
T1	[T1]	FDA の枠付き警告、臨床試験での毒性所見、規制当局の添付文書
T2	[T2]	FAERS シグナル PRR > 2、信頼性の高い生物学的妥当性を備えた AOP、CTD のキュレーション済み情報
T3	[T3]	CTD の推定関連、妥当性が中程度の AOP アノテーション、スクリーニングレベルの CompTox ToxVal
T4	[T4]	テキストマイニングされた CTD エントリー、初期段階の AOP アノテーション、他の情報源による裏付けのない単独の ToxCast/Tox21 アッセイ陽性

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ワークフローの概要

Chemical/Drug Query
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+-- PHASE 0: Disambiguation
|   Resolve name -> identifiers (ChEMBL, PubChem CID, SMILES)
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+-- PHASE 1: Adverse Outcome Pathway Mapping (AOPWiki)
|   List AOPs by keyword; retrieve key events, MIEs, and biological plausibility scores
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+-- PHASE 2: Real-World Adverse Event Signals (FAERS)
|   Top reactions by drug; disproportionality (PRR); serious event filter
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+-- PHASE 3: FDA Label Safety Mining
|   Boxed warnings, contraindications, nonclinical toxicology, adverse reactions
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+-- PHASE 4: Toxicogenomics (CTD)
|   Chemical-gene interactions; chemical-disease associations
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+-- PHASE 4c: Quantitative Hazard & HTS Bioactivity (EPA CompTox)
|   Curated dose-based hazard values (ToxVal); ToxCast/Tox21 assay hit rates
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+-- SYNTHESIS: Integrated Toxicology Report
    AOP-linked mechanism + FAERS signal + CTD gene targets + Risk classification

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フェーズ 0：曖昧さの解消

目的：データベースを検索する前に、化合物の同一性を確認します。

ツール：

• PubChem_get_CID_by_compound_name（name: str）— CID と SMILES を取得します
• ChEMBL_search_drugs（query: str）— ChEMBL ID と最大開発段階を取得します

記録項目：一般名、SMILES、PubChem CID、ChEMBL ID、薬剤クラス。

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フェーズ 1：有害転帰経路のマッピング

目的：既知または疑われる化学物質の毒性メカニズムに関連する AOP を特定します。

ツール

AOPWiki_list_aops：

• 入力：keyword（str）— 例：臓器（「liver」、「kidney」）、影響（「apoptosis」、「inflammation」）、または標的（「AhR」、「PPARalpha」）
• 出力：AOP ID、タイトル、短い説明の一覧
• 用途：候補となる AOP を特定するための探索的スキャン

AOPWiki_get_aop：

• 入力：aop_id（int）— list_aops の結果に含まれる ID
• 出力：MIE、主要イベント（KE）、主要イベント間の関係（KER）、生物学的妥当性、エビデンスの重み付けを含む AOP の詳細
• 用途：選択した AOP のメカニズム経路の詳細を取得します

ワークフロー

1. 臓器レベルのキーワード（例：「hepatotoxicity」、「nephrotoxicity」）で AOPWiki_list_aops を検索します
2. メカニズムレベルのキーワード（例：「oxidative stress」、「mitochondria」）でもう一度検索します
3. タイトルとの関連性に基づき、最も関連性の高い AOP を上位 3～5 件選択します
4. 選択した各 AOP に対して AOPWiki_get_aop を呼び出します
5. MIE（分子起点イベント）、順序に沿った主要イベント、頂点となる有害転帰、生物学的妥当性スコアを抽出します

判定ロジック

• AOP が見つかった場合：経路全体を抽出し、妥当性レベル（高／中／低）を記録します
• 直接該当する AOP がない場合：より広い臓器またはメカニズムの用語を試し、「直接マッピングされた AOP なし」と記録します
• 複数の AOP が見つかった場合：すべて報告し、共通する主要イベントを信頼性の高いメカニズムとして強調します

AOP テーブルの形式

AOP ID	タイトル	MIE	頂点となる転帰	妥当性
123	...	...	...	高

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フェーズ 2：実世界の有害事象シグナル（FAERS）

目的：統計的なシグナル指標を用いて、観察された有害事象を定量化します。

ツール

FAERS_count_reactions_by_drug_event：

• 入力：drug_name（str）、limit（int、デフォルト 50）
• 出力：件数順の上位有害反応
• 注記：パラメーターは drug ではなく drug_name です

FAERS_calculate_disproportionality：

• 入力：drug_name（str）、reaction_meddra_pt（str）
• 出力：信頼区間付きの PRR、ROR、IC

FAERS_filter_serious_events：

• 入力：drug_name（str）、serious_type（str：「death」、「hospitalization」、「life-threatening」）
• 出力：重篤事象の件数と症例の詳細

FAERS_stratify_by_demographics：

• 入力：drug_name（str）、reaction_meddra_pt（str）
• 出力：特定の反応に関する年齢・性別の内訳

ワークフロー

1. FAERS_count_reactions_by_drug_event で上位 25 件の反応を取得します
2. フェーズ 1 の AOP 転帰に一致する臓器系のクラスターに絞り込みます
3. FAERS_calculate_disproportionality で上位 10 件の反応の PRR を計算します
4. PRR が最も高い反応について、重篤事象（死亡、入院）を確認します

シグナルのしきい値

シグナル強度	PRR	症例数
強	> 3.0	>= 5
中	2.0-3.0	>= 3
弱	1.5-2.0	>= 3
なし	< 1.5	任意

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フェーズ 3：FDA 添付文書の安全性情報マイニング

目的：承認済み医薬品の添付文書から、規制当局による安全性所見を抽出します。

ツール

• DailyMed_parse_adverse_reactions (drug_name: str)
• DailyMed_parse_contraindications (drug_name: str)
• DailyMed_parse_clinical_pharmacology (drug_name: str)
• DailyMed_parse_drug_interactions (drug_name: str)

注：これらのツールはFDA承認薬にのみ適用されます。環境化学物質にはラベルデータがないため、その旨を明記してください。

ワークフロー

1. 副作用を抽出し、FAERSのシグナルと一致するものを記録します
2. 禁忌を抽出します（最高のエビデンス階層［T1］）
3. 臨床薬理学セクションから薬理学的メカニズムを記録します

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フェーズ4：トキシコゲノミクス（CTD）

目的：化学物質と遺伝子の相互作用、および化学物質と疾患の関連をマッピングします。

ツール

CTD_get_chemical_gene_interactions：

• 入力：input_terms（str）— 化学物質名またはMeSH ID
• 出力：相互作用の種類（発現の増加／減少）を含む遺伝子標的
• 用途：毒性を媒介する分子標的を特定します

CTD_get_chemical_diseases：

• 入力：input_terms（str）— 化学物質名またはMeSH ID
• 出力：エビデンスの種類（キュレーション済み／推定）を含む疾患との関連
• 用途：下流の疾患エンドポイントを特定します

ワークフロー

1. 化合物名でCTDを検索し、キュレーション済み（信頼度が高い）と推定のエントリーを区別して記録します
2. 遺伝子標的をフェーズ1のAOP主要イベントと照合します
3. どのCTD疾患エンドポイントがAOPの頂点アウトカムと一致するかを記録します

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フェーズ4c：定量的ハザードとHTS生物活性（EPA CompTox）

目的：キュレーション済みの用量ベースのハザード値と、定量的なハイスループットスクリーニング（HTS）生物活性データを取得します。これらは、AOPWiki（メカニズム）やFAERS（実世界のシグナル）では得られない、数値化されたアッセイレベルのエビデンスです。

EPA_COMPTOX_API_KEYが必要です（無料です。[email protected]にメールを送って申請してください）。キーがない場合、これらのツールはエラーを明示的に発生させるのではなく、tu listから完全に除外されます（Addgene／USPTOと同じゲーティング方式です）。このフェーズを利用する前に、ツールが存在することを確認してください。

ツール

CompTox_search_chemical（word：str — 名前、CASRN、またはInChIKey）：

• 出力：一致するdtxsid／dtxcid／casrn／preferredNameのレコード
• 用途：化学物質の識別情報をDTXSIDに解決します。これは他のすべてのCompTox呼び出しで必須の入力です。フェーズ0のPubChem／ChEMBLによる曖昧さの解消後、直ちに実行してください。DTXSIDは、PubChem CID／ChEMBL IDとは別の識別子体系です。

CompTox_get_hazard_data（dtxsid：str）：

• 出力：ToxValレコード — 出発点（NOAEL／LOAEL／BMDL）、致死影響レベル（LD50／LC50）、参照用量、曝露限界。それぞれに情報源、種、試験の種類が付与されています
• 用途：AOPWikiの定性的なメカニズムやDailyMedのラベル文書に相当する、定量的な用量反応データです。情報源に基づいてT1／T2に分類してください（EPA IRIS／ECOTOXなどの規制関連情報源は、スクリーニングレベルの推定値より上位に位置づけられます。各レコードのsourceフィールドを確認してください）

CompTox_get_bioactivity_summary（dtxsid：str）：

• 出力：ToxCast／Tox21のヒット数集計（activeMc／totalMc、activeSc／totalSc）と細胞毒性バーストポイント（cytotoxMedianUm）
• 用途：個々のアッセイを詳しく調べる価値があるか判断する前に、約700以上のHTSアッセイ全体で、この化学物質がどれほど多くの標的に作用し、どれほど細胞毒性を示すかを素早く確認します

CompTox_get_bioactivity_assays（dtxsid：str）：

• 出力：アッセイごとのヒット判定レコード（aeid、hitCall、ac50）— 化学物質が活性化した特定の生物学的標的／経路
• 用途：サマリーのヒット数に寄与したアッセイエンドポイント（aeid）を詳しく調べます。メカニズム上の関連性を主張する場合は、特定のaeidをフェーズ1のAOP主要イベントと照合してください。アッセイの実際の標的を確認せずに、HTSのヒットがAOPメカニズムを示すと決めつけないでください

ワークフロー

1. 化合物名に対して CompTox_search_chemical を実行し、その DTXSID を取得します
2. CompTox_get_hazard_data でキュレーションされた用量ベースの有害性値を取得します。記録ごとに情報源/生物種を記録してください
3. CompTox_get_bioactivity_summary で HTS の概要を取得します。activeMc/totalMc が有意な活性を示す場合は、CompTox_get_bioactivity_assays まで掘り下げてください
4. ヒット率の高いアッセイの標的を、フェーズ 1 の AOP キーイベントおよびフェーズ 4 の CTD 遺伝子標的と突き合わせて照合します — 3 つの独立した情報源(AOP メカニズム、CTD 遺伝子相互作用、ToxCast アッセイ標的)にわたる収束的なエビデンスは、どれか 1 つだけよりもはるかに強力です

判定ロジック

• DTXSID が一致しない場合: その化合物は CompTox の対象範囲に存在しない可能性があります(非常に新しい薬剤や未登録の混合物でよくあります)— 有害性ゼロとして扱うのではなく、「CompTox に存在しない」として記録してください
• 有害性記録はあるが生物活性がない場合: その化学物質には従来の毒性試験データはありますが、ToxCast/Tox21 スクリーニングを受けていないということです — 有害性データから生物活性を推測したり、その逆をしたりしないでください。これらは異なるものを測定しています
• アッセイのヒット率が高く、cytotoxMedianUm が低い場合: 「ヒット」の大部分は、特定のメカニズムではなく、単なる一般的な細胞毒性(細胞ストレスは多数の無関係なアッセイを誘発します)を反映しているだけかもしれません — ヒットした aeid が 1 つの経路に集中しているのか、それとも散在しているのかを確認し、孤立したヒットを割り引く理由として低い細胞毒性バースト点にフラグを立ててください

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フェーズ 4b: 毒素リファレンス検索 (T3DB) — 現在アップストリームで破損、検証済み

目的: 化学物質/毒素を、T3DB_search_toxins(query: str)および T3DB_get_toxin(toxin_id: str、例 T3D0001)を介して、T3DB のキュレーションされた毒素プロファイル(毒性のメカニズム、健康影響、曝露経路)と突き合わせて照合します。

ライブ検証済みのステータス: 現在どちらのツールも毎回 HTTP 403 で失敗します(複数回の再試行で確認済み。検索エンドポイントと、既知の ID による直接の get_toxin 呼び出しの両方)— t3db.ca は特定のクエリに紐づく一時的な障害ではなく、基盤となるリクエストパターン全体をブロックしているようです。これが 403 になった場合、毒素プロファイル、メカニズム、健康影響リストを捏造しないでください — T3DB を利用不可として報告し、代わりにメカニズム毒性学には CTD(フェーズ 4)と AOPWiki(フェーズ 1)にフォールバックするか、その化学物質が FDA 承認薬でもある場合は DailyMed(フェーズ 3)にフォールバックしてください。これがまだ破損していると仮定する前に、安価な呼び出しで T3DB のライブステータスを再確認してください — これを読む時点では修正されているかもしれません。

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統合: 統合毒性学レポート

構造:

# Toxicology Report: [Compound Name]
**Generated**: YYYY-MM-DD

## Executive Summary
Risk tier: CRITICAL / HIGH / MEDIUM / LOW / INSUFFICIENT DATA
Key finding summary (2-3 sentences)

## 1. Compound Identity
(disambiguation table)

## 2. Adverse Outcome Pathways [T3-T4]
(AOP table; pathway diagrams in text form)

## 3. Real-World Adverse Event Signals [T1-T2]
(FAERS top reactions + PRR table + serious events)

## 4. FDA Label Safety [T1]
(boxed warnings, contraindications, adverse reactions)

## 5. Toxicogenomics [T2-T4]
(CTD gene targets + disease associations)

## 6. Mechanistic Integration
(How AOP key events map to observed FAERS signals and CTD gene targets)

## 7. Risk Classification
(Final tier with rationale)

## Data Gaps & Limitations
(Missing data, confidence caveats)

リスク分類

ティア	基準
CRITICAL	FDA の枠組み警告、または死亡を伴う FAERS PRR > 5、または複数の T1 所見
HIGH	FAERS PRR 3-5 の重篤な事象、または FDA 警告(枠組みなし)、または妥当性の高い AOP
MEDIUM	FAERS PRR 2-3、または CTD のキュレーションされた関連、または中程度の妥当性の AOP
LOW	すべてのシグナルが PRR 2 未満、規制上の警告なし、妥当性の低い AOP のみ
INSUFFICIENT DATA	使用可能なデータを返したフェーズが 3 つ未満

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フォールバックチェーン

プライマリツール	フォールバック 1	フォールバック 2
AOPWiki_list_aops	キーワードを広げる	器官系で検索
FAERS_count_reactions_by_drug_event	OpenFDA_search_drug_events	文献検索
DailyMed_parse_adverse_reactions	OpenFDA_search_drug_events	FAERS の重篤な事象
CTD_get_chemical_diseases	CTD_get_chemical_gene_interactions	PubMed 検索
CompTox_get_hazard_data	CTD_get_chemical_diseases	AOPWiki の頂点アウトカムのみ

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ツールパラメータリファレンス(重要)

ツール	誤り	正しい
FAERS_count_reactions_by_drug_event	drug	drug_name
AOPWiki_list_aops	query	keyword
CTD_get_chemical_gene_interactions	chemical	input_terms
CTD_get_chemical_diseases	chemical	input_terms

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制限事項

• AOPWiki：AOP は開発中であり、信頼性スコアが高くないものが多数あります
• FAERS：観察データであり、適応による交絡や過少報告バイアスがあります
• CTD：推定された関連性は偽陽性率が高いです
• T3DB：執筆時点で、両方のツールが HTTP 403 を返すことを確認しています（上流でリクエストがブロックされており、クエリごとの問題ではありません）。ライブ環境で再確認するまで利用できないものとして扱ってください
• EPA CompTox：無料の API キーが必要です（EPA_COMPTOX_API_KEY。[email protected] から申請してください）。スキーマは本番環境の OpenAPI 仕様に照らして確認済みですが、実際のキーがなかったため、この環境ではレスポンス全体の形式をエンドツーエンドでライブテストしていません。DTXSID の対象は、米国の規制や環境との関連性がある化学物質に偏っており、新しい薬剤や純粋に治験段階の薬剤は対象が少ない場合があります
• DailyMed：FDA 承認薬のみを対象としており、環境化学物質は対象外です
• 環境化学物質：主にフェーズ 1（AOP）およびフェーズ 4（CTD）のデータを利用できます
• 食品添加物／原材料の特定：このスキルは、化学物質が何であるかを把握したうえで、その毒性を評価するものです。特定の添加物やアレルゲンが実際にどの食品／製品に含まれているか、または製品の栄養成分／原材料表示を調べるものではありません。その場合は、まず tooluniverse-nutrition-food-composition（USDA FoodData Central、Open Food Facts）を使い、添加物を特定してから、ここで危険性を評価してください

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参考資料

• AOPWiki：https://aopwiki.org
• FAERS：https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers
• CTD：http://ctdbase.org
• DailyMed：https://dailymed.nlm.nih.gov
• OpenFDA：https://open.fda.gov
• EPA CompTox：https://comptox.epa.gov/dashboard/（API ドキュメント：https://comptox.epa.gov/ctx-api/docs/）