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Campaign Manager

目标导向设计

从目标到流程

当用户说：“我需要 10 个适用于 EGFR 的优质结合剂”

活动规划：

Goal: 10 high-quality binders for EGFR
├── Achievable: Yes (standard target)
├── Recommended pipeline: rfdiffusion → proteinmpnn → chai → protein-qc
├── Estimated designs needed: 500 backbones (to get ~50 passing QC)
├── Estimated time: 8-12 hours total
├── Estimated cost: ~$60 (Modal GPU compute)
└── Expected yield:
    ├── After backbone (500): 500 structures
    ├── After sequence (×8): 4,000 sequences
    ├── After validation: 4,000 predictions
    ├── After QC (~10-15%): 400-600 candidates
    └── After clustering: 10-20 diverse final designs

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完整流程生成器

标准微型蛋白结合剂活动

# Step 1: Fetch and prepare target (5 min)
curl -o target.pdb "https://files.rcsb.org/download/{PDB_ID}.pdb"
# Trim to binding region if needed

# Step 2: Generate backbones (2-3h, ~$15)
# RFdiffusion runs from the official repo, not biomodals
python run_inference.py \
  inference.input_pdb=target.pdb \
  contigmap.contigs=[A1-150/0 70-100] \
  ppi.hotspot_res=[A45,A67,A89] \
  inference.num_designs=500

# Checkpoint: ls output/*.pdb | wc -l  # Should be 500

# Step 3: Design sequences (1-2h, ~$10)
for f in output/*.pdb; do
  modal run modal_ligandmpnn.py \
    --input-pdb "$f" \
    --params-str "--number_of_batches 8 --temperature 0.1"
done

# Checkpoint: grep -c "^>" output/seqs/*.fa  # Should be ~4000

# Step 4: Quick ESM2 filter (30 min, ~$5, optional)
modal run modal_esm2_predict_masked.py --input-faa output/all_seqs.fa
# Filter sequences with PLL < 0.0

# Step 5: Structure validation (3-4h, ~$35)
modal run modal_alphafold.py \
  --input-faa output/filtered_seqs.fa \
  --out-dir predictions/

# Checkpoint: find predictions -name "*rank_001.pdb" | wc -l

# Step 6: Filter and rank (protein-qc skill)
# Apply thresholds: pLDDT > 0.85, ipTM > 0.5, scRMSD < 2.0
# Compute composite score
# Cluster at 70% identity, select top from each cluster

预计总耗时：8-12 小时 预计总成本：约 $60-70

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活动规模建议

目标	骨架数	序列数/骨架	序列总数	预计通过数
5 个结合剂	200	8	1,600	160-240
10 个结合剂	500	8	4,000	400-600
20 个结合剂	1,000	8	8,000	800-1,200
50 个结合剂	2,500	8	20,000	2,000-3,000

经验法则：生成所需设计数量的 50 倍（通过率为 10-15%，再进行聚类）。

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工具选择指南

各工具的适用场景

场景	推荐工具	原因
标准微型蛋白	RFdiffusion + ProteinMPNN	多样性高，经过验证
需要更高的成功率	BindCraft	集成式设计循环
需要全原子精度	BoltzGen	考虑侧链
困难靶点	Mosaic	梯度、多模型目标
需要快速迭代	ESMFold2 + ESM2	快速筛选

靶点难度评估

指标	容易的靶点	困难的靶点
表面类型	凹形口袋	平坦或凸起
保守性	高	低
已知结合剂	有	无
柔性	刚性	柔性
预计通过率	15-20%	5-10%

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活动健康状况评估

快速指标检查

import pandas as pd

def assess_campaign(csv_path):
    df = pd.read_csv(csv_path)

    # Calculate pass rates
    plddt_pass = (df['pLDDT'] > 0.85).mean()
    iptm_pass = (df['ipTM'] > 0.50).mean()
    scrmsd_pass = (df['scRMSD'] < 2.0).mean()
    all_pass = ((df['pLDDT'] > 0.85) & (df['ipTM'] > 0.5) & (df['scRMSD'] < 2.0)).mean()

    # Determine health
    if all_pass > 0.15:
        health = "EXCELLENT"
    elif all_pass > 0.10:
        health = "GOOD"
    elif all_pass > 0.05:
        health = "MARGINAL"
    else:
        health = "POOR"

    # Identify top issue
    issues = []
    if plddt_pass < 0.20:
        issues.append("Low pLDDT - backbone or sequence issue")
    if iptm_pass < 0.20:
        issues.append("Low ipTM - hotspot or interface issue")
    if scrmsd_pass < 0.50:
        issues.append("High scRMSD - sequence doesn't specify backbone")

    return {
        "health": health,
        "overall_pass_rate": all_pass,
        "plddt_pass_rate": plddt_pass,
        "iptm_pass_rate": iptm_pass,
        "scrmsd_pass_rate": scrmsd_pass,
        "top_issues": issues
    }

结果解读

健康状况	通过率	操作
极佳	> 15%	继续筛选
良好	10-15%	继续，产出正常
一般	5-10%	检查失败树
较差	< 5%	诊断并重新开始

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成本估算

各工具成本（Modal）

工具	GPU	美元/小时	典型任务	成本
RFdiffusion	A10G	约 $1.20	500 个设计/2 小时	约 $2.50
ProteinMPNN	T4	约 $0.60	4000 条序列/1.5 小时	约 $1.00
ESM2 (PLL)	A10G	约 $1.20	4000 条序列/30 分钟	约 $0.60
AlphaFold	A100	约 $4.50	4000 个预测/4 小时	约 $18.00
Chai	A100	约 $4.50	500 个预测/1 小时	约 $4.50

活动成本估算

活动规模	总成本	备注
小型（100 个骨架）	约 $15	快速探索
标准（500 个骨架）	约 $60	适用于大多数活动
大型（1000 个骨架）	约 $120	全面探索
超大型（5000 个骨架）	约 $600	非常全面

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流程变体

高通量（最大化多样性）

# More backbones, fewer sequences each (RFdiffusion from the official repo)
python run_inference.py inference.num_designs=2000
modal run modal_ligandmpnn.py --input-pdb bb.pdb --params-str "--number_of_batches 4 --temperature 0.2"

高质量（最大化单个设计的质量）

# Fewer backbones, more sequences each, lower temperature
python run_inference.py inference.num_designs=200
modal run modal_ligandmpnn.py --input-pdb bb.pdb --params-str "--number_of_batches 32 --temperature 0.1"

快速探索（快速迭代）

# Small batch, ESMFold2 for fast single-sequence folding
# RFdiffusion runs from the official repo (not biomodals); see the rfdiffusion skill
modal run modal_ligandmpnn.py --input-pdb bb.pdb --params-str "--number_of_batches 8"
modal run modal_esmfold2.py --input-faa all_seqs.fa

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另请参阅

• 工具专属参数：rfdiffusion、proteinmpnn、mosaic、chai、boltz、alphafold
• QC 阈值和筛选：protein-qc
• 工具选择指南：binder-design