clinical-research

临床研究

前瞻性临床研究设计：终点、样本量／把握度和阶段门可行性。每项输出都是注明假设的估算，并交由指定的人类负责人处理。本技能绝不会将临床建议作为事实给出，也不会取代生物统计学家或法规事务人员。

目的

研发临床团队、医学监查员和生物统计职能部门，正处于已有假设与方案已准备好提交之间的关键阶段。本技能将三项最棘手的设计决策结构化：

三个确定性工具：

1. sample_size_estimator.py — 用封闭形式计算双臂均值（Cohen's d）、比例（正态近似）和生存（Schoenfeld 事件数）的把握度／样本量。按脱落率进行膨胀。会打印“估算——请由生物统计学家确认”横幅。
2. endpoint_selector.py — 按 5 个加权维度（临床相关性、可测量性、法规认可度、变化敏感度、负担）对候选终点评分，并将每项分类为主要／关键次要／探索性。对未经验证的替代终点予以扣分。
3. phase_gate_scorer.py — 从招募可行性、终点准备度、统计把握度、运营复杂性和预算匹配度五个方面，为研究计划进行 0-100 分评分；返回 GO／有条件 GO／重新设计／NO-GO 结论，以及必须签字的指定负责人。

何时使用

在以下情况调用本技能：

• 你正在选择主要终点，需要证明其经得起对替代终点的审查。
• 你需要为方案概要提供一个有依据的初步样本量估算。
• 阶段门评审前，需要对研究计划进行可行性评估。
• 你正在检验：根据符合条件的人群和研究中心，计划入组人数是否可实现。

请勿将本技能用于：准备法规申报或临床评价报告（使用 ra-qm-team）、寻找或定位资助项目（使用 research/grants）、设计正在运行的产品 A/B 实验（使用 product-team/experiment-designer），或取代生物统计学家最终的样本量论证。

工作流

1. 起草概要 — 填写 assets/protocol_synopsis_template.md（目标、设计、人群、终点、统计计划占位内容、签字负责人）。
2. 选择终点 — 运行 endpoint_selector.py --input endpoints.json --profile {drug|device|biologic|diagnostic|digital-therapeutic}。查看分类和替代终点标记。如果主要终点超过 1 个，请规划多重性控制。
3. 估算样本量 — 运行 sample_size_estimator.py --design {means|proportions|survival} ...。追溯效应／差异／HR 的依据，找到已发表来源或基于锚点的来源；按脱落率进行膨胀。
4. 评估可行性 — 运行 phase_gate_scorer.py --input study.json --profile <same> --phase {1|2|3|4}。查看结论、阻碍因素和指定负责人。
5. 提交签字 — 将概要和估算汇总到阶段门材料包中。该材料包仅为建议；须由生物统计学家、医学监查员和法规负责人签字。

脚本

脚本	用途	配置文件
scripts/sample_size_estimator.py	计算均值、比例、生存数据的把握度／样本量	不适用（由设计决定）
scripts/endpoint_selector.py	终点 5 维评分＋分类＋替代终点标记	drug, device, biologic, diagnostic, digital-therapeutic
scripts/phase_gate_scorer.py	可行性评分 0-100＋GO／有条件 GO／重新设计／NO-GO＋负责人	drug, device, biologic, diagnostic, digital-therapeutic

以上三个脚本均仅使用标准库，支持 --help、--sample、--output {human,json}。

入门与自定义

开始前先运行一次入门问卷——它会记录你的默认设置和指定负责人，让此技能中的每个工具都预先配置好。自定义是关键：答案会实际改变工具的行为。

python3 scripts/onboard.py            # interactive (also: --defaults, --set key=value, --reset)
python3 scripts/onboard.py --show     # see the questions + current effective config

答案保存在 ~/.config/research-ops/clinical-research.json（全局）或 ./.research-ops/clinical-research.json（--scope project），并由 config_loader.py 自动读取。这些答案会设置默认的开发领域 配置文件、默认的 alpha / power / dropout，以及输出中显示的指定 biostatistician / medical monitor / regulatory owner。CLI 标志始终优先于已保存的配置；RESEARCH_OPS_NO_CONFIG=1 则会完全忽略该配置。

七个问题： 开发领域 · alpha · power · dropout · biostatistician · medical monitor · regulatory owner。

使用 autoresearch 优化（可选加入）

此技能内置了一个隔离、可选加入的桥接机制，可连接到 engineering/autoresearch-agent。只有在你要求“优化”/“运行循环”时，autoresearch 实验才会针对此技能自身的可行性评分，迭代改进研究计划。scripts/ar_evaluator.py 是基准评估器；它会输出 feasibility_composite: <0-100>（越高越好）。

/ar:setup --domain custom --name trial-feasibility \
  --target study.json \
  --eval "python3 ar_evaluator.py --target study.json" \
  --metric feasibility_composite --direction higher
/ar:loop custom/trial-feasibility

隔离运行：没有硬性依赖——autoresearch 仅按需运行，循环只会编辑 study.json，不会编辑评估器（锁定的基准）。

参考资料

• references/study_design_canon.md — ICH E8(R1) 一般考量；ICH E9 + E9(R1) estimand 补充文件；CONSORT 2010；SPIRIT 2013；FDA 多重终点指南（2022）。
• references/endpoint_and_power.md — Cohen Statistical Power Analysis；Schoenfeld（1983）生存分析样本量；FDA Surrogate Endpoint Table / BEST 术语表；FDA PRO 指南（2009）；Chow、Shao 与 Wang Sample Size Calculations in Clinical Research。
• references/trial_operations.md — ICH E6(R2/R3) GCP；TransCelerate 基于风险的监查；FDA RBM 指南；CTTI 招募最佳实践；中心可行性评分文献。

假设

• 样本量公式采用正态近似，并内置 z 表。这些是初步估算；最终论证应由生物统计学家完成（也可能采用模拟、自适应设计或精确方法）。
• 终点评分器通过 --profile，按开发领域应用惯常的监管先验。公司或适应症特定的既往依据优先于该先验。
• 阶段门槛评分器内置了按受试者计的成本基准；传入实际预算即可覆盖默认值。
• 未经验证的替代终点不能作为主要终点的依据——评分器会对此施加惩罚。

反模式

• 将效能估算当作事实。 每项输出都是估算，并列有必须签字确认的指定负责人。
• 根据方便的效应量计算效能。 效应必须依据已发表文献或锚定的 MCID，而不是根据你能负担的样本量反推。
• 以未经验证的替代终点作为主要终点的依据。 替代终点需要有适应症相关的验证证据。
• 忽略多重性。 主要终点不止一个时，必须预先规定 alpha 分配。
• 跳过脱落率膨胀。 原始 n 会低估研究规模；应按 1/(1 − dropout) 膨胀。

与以下项目的区别

同类 / 相邻项目	范围	区别
ra-qm-team	ISO 13485 QMS、ISO 14971 风险、EU MDR 技术文档 + 临床评价、FDA 510(k)/PMA/De Novo/QSR 提交	它负责提交；clinical-research 负责预先设计研究
research/grants	NIH 资金发现 + 定位	它负责寻找资金；此项目负责设计试验
product-team/experiment-designer	实时产品 A/B 假设 + 样本量	它是产品实验；此项目是临床试验
research-finance（同类项目）	研发项目预算 + 资金消耗	它负责为项目提供资金；此项目负责界定研究范围

快速示例

python3 scripts/sample_size_estimator.py --sample
python3 scripts/sample_size_estimator.py --design proportions --p1 0.30 --p2 0.45 --dropout 0.15
python3 scripts/endpoint_selector.py --sample
python3 scripts/phase_gate_scorer.py --sample --output json

该示例正确标记了未经验证的血清细胞因子替代指标（不能作为主要终点），并将 PASI-75 列为主要终点；阶段门控示例则返回带有明确负责人链条的判定结果。

逼问问题库（Matt Pocock 式审问纪律）

由 /cs:grill-research-ops 或编排器逐个提问。每个问题都附有推荐答案和规范引用。绝不打包提问。

1. “你的主要终点是临床结局还是替代指标？如果是替代指标，它是否列在 FDA 的验证表中？” 推荐答案：除非该替代指标已针对这一适应症得到验证，否则应采用临床结局。 规范：FDA 替代终点表；BEST（生物标志物、终点及其他工具）术语表。

2. “你据以估算样本量的最小临床重要差异是多少？这个数值从何而来？” 推荐答案：引用已发表或基于锚定法得出的 MCID；绝不使用随意选取的效应量。 规范：ICH E9；Cohen 的《Statistical Power Analysis》。

3. “你假设的脱落率是多少？样本量是否已据此扩大？” 推荐答案：根据合理依据确定脱落率，并按 1/(1 − 脱落率) 扩大 n。 规范：Chow、Shao 和 Wang；ICH E9(R1)。

4. “是单一主要终点还是多个主要终点？如果有多个，如何控制多重性？” 推荐答案：预先设定 alpha 分配方式（层级法 / Bonferroni 法）。 规范：FDA《多重终点指南》（2022）。

5. “谁是签署这份概要的具名生物统计学家 / 医学监查员 / 监管负责人？” 推荐答案：现在就写明姓名——此输出是建议，而非方案。 规范：ICH E6(R2) GCP 的角色与职责。

按深度优先的顺序进行。在询问 3-5 之前，先敲定 1-2。全部回答完毕后，依次调用 endpoint_selector.py → sample_size_estimator.py → phase_gate_scorer.py。