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protein-design-workflow

protein-design-workflow

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关于 protein-design-workflow

protein-design-workflow 是蛋白质 binder 设计流程指南，供规划从目标准备到候选筛选的研究人员使用。它串联骨架生成、序列设计、结构验证与迭代优化。

主要功能

  1. 01规划目标结构准备
  2. 02生成设计骨架
  3. 03为骨架设计序列
  4. 04预测并验证复合物结构
  5. 05按指标筛选候选设计
  6. 06提供资源规划与质量检查点

适用场景

  1. 01规划一轮 binder 设计任务
  2. 02选择骨架生成和序列设计阶段
  3. 03评估预测结构并筛除候选
  4. 04根据失败情况调整热点与参数

安装

复制下面的命令，在终端中运行。

$npx skills add https://github.com/adaptyvbio/protein-design-skills --skill protein-design-workflow

安装后在 Claude Code 中输入/protein-design-workflow确认已加载。

附带文件references/qc-checklist.mdreferences/standard-pipeline.md

详细介绍

蛋白质设计工作流指南

标准结合体设计流程

概述
Target Preparation --> Backbone Generation --> Sequence Design
         |                     |                     |
         v                     v                     v
    (pdb skill)          (rfdiffusion)         (proteinmpnn)
                               |                     |
                               v                     v
                        Structure Validation --> Filtering
                               |                     |
                               v                     v
                         (alphafold/chai)      (protein-qc)

阶段 1：靶标准备

1.1 获取靶标结构
# Download from PDB
curl -o target.pdb "https://files.rcsb.org/download/XXXX.pdb"
1.2 清理并准备
# Extract target chain
# Remove waters, ligands if needed
# Trim to binding region + 10A buffer
1.3 选择热点
  • 选择 3-6 个暴露残基
  • 优先选择带电或芳香族残基（K、R、E、D、W、Y、F）
  • 检查表面可及性
  • 验证残基编号

输出：target_prepared.pdb、热点列表

阶段 2：骨架生成

选项 A：RFdiffusion（多样化探索）
# RFdiffusion runs from the official repo, not biomodals
python run_inference.py \
  inference.input_pdb=target_prepared.pdb \
  contigmap.contigs=[A1-150/0 70-100] \
  ppi.hotspot_res=[A45,A67,A89] \
  inference.num_designs=500
选项 B：BindCraft（端到端）
modal run modal_bindcraft.py \
  --input-pdb target_prepared.pdb \
  --target-hotspot-residues "45,67,89" \
  --number-of-final-designs 100

输出：100-500 个骨架 PDB 文件

阶段 3：序列设计

针对 RFdiffusion 骨架
for backbone in backbones/*.pdb; do
  modal run modal_ligandmpnn.py \
    --input-pdb "$backbone" \
    --params-str "--number_of_batches 8 --temperature 0.1"
done

输出：每个骨架 8 条序列（共 800-4000 条）

阶段 4：结构验证

预测复合物
# Prepare FASTA with binder + target
# binder:target format for multimer

modal run modal_alphafold.py \
  --input-fasta all_sequences.fasta \
  --out-dir predictions/

输出：带有 pLDDT、ipTM、PAE 的 AF2 预测结果

阶段 5：筛选与选择

应用标准阈值
import pandas as pd

# Load metrics
designs = pd.read_csv('all_metrics.csv')

# Filter
filtered = designs[
    (designs['pLDDT'] > 0.85) &
    (designs['ipTM'] > 0.50) &
    (designs['PAE_interface'] < 10) &
    (designs['scRMSD'] < 2.0) &
    (designs['esm2_pll'] > 0.0)
]

# Rank by composite score
filtered['score'] = (
    0.3 * filtered['pLDDT'] +
    0.3 * filtered['ipTM'] +
    0.2 * (1 - filtered['PAE_interface'] / 20) +
    0.2 * filtered['esm2_pll']
)

top_designs = filtered.nlargest(50, 'score')

输出：50-200 个筛选后的候选对象

资源规划

计算需求
阶段GPU时间（100 个设计）
RFdiffusionA10G30 分钟
ProteinMPNNT415 分钟
Chai / AlphaFoldA1004-8 小时
筛选CPU15 分钟
总耗时
  • 小型项目（100 个设计）：8-12 小时
  • 中型项目（500 个设计）：24-48 小时
  • 大型项目（1000+ 个设计）：2-5 天

质量检查点

骨架生成后
  • 目视检查不同的骨架
  • 存在二级结构
  • 与靶标没有空间冲突
序列设计后
  • 大多数序列的 ESM2 PLL > 0.0
  • 不含不需要的半胱氨酸（除非有意添加）
  • 序列多样性合理
验证后
  • pLDDT > 0.85
  • ipTM > 0.50
  • PAE_interface < 10
  • 自洽性 RMSD < 2.0 A
最终选择
  • 序列多样（必要时进行聚类）
  • 适于生产（无问题基序）
  • 分子量合理

常见问题

问题解决方案
ipTM 低检查热点，增加设计数量
多样性差提高温度，增加骨架数量
scRMSD 高骨架可能不常见
pLDDT 低检查设计质量

高级工作流

多工具组合
  1. 使用 RFdiffusion 生成初始骨架
  2. 使用 Mosaic 进行基于梯度的优化
  3. 使用 ProteinMPNN 增加多样性
  4. 使用 AF2 进行最终验证
迭代优化
  1. 运行初始项目
  2. 分析失败案例
  3. 调整热点/参数
  4. 根据经验重复运行

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