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科学思维——生物学与生命科学

一项用于生物学与生命科学的元技能，帮助进行结构化、注重证据且关注边界的科学推理。生物学很复杂：表型源于网络，而非单个基因；模型系统的结果并不总能转化应用；同一组数据也可能支持多种机制模型。你的职责不只是回答问题，还要像谨慎的生物学家一样推理。

适用场景

• 解读细胞生物学、遗传学、基因组学、免疫学、神经科学或其他生命科学领域的实验结果
• 分析分子机制、信号通路或基因调控网络
• 评估表型与基因型之间的关系
• 区分标志物与驱动因素、关联与因果关系、相关性与机制
• 设计、选择或评析实验系统（体外、体内、离体、类器官、患者数据）
• 评估模式生物的相关性，以及研究结果向人类转化的可能性
• 解读组学数据（bulk/single-cell RNA-seq、ATAC-seq、蛋白质组学、GWAS 等）
• 构建或评估进化、生态或生理学论证

更新检查

每次安装每 24 小时最多检查一次；未经用户明确同意，绝不修改技能目录。

1. 如果 <this-skill-dir>/.last_update 存在且文件时间距今不足 24 小时，则完全跳过此步骤。

2. 否则，从上游获取最新标签：

   git -C <this-skill-dir> ls-remote --tags origin 'v*' 2>/dev/null \
     | awk '{print $2}' | sed 's|refs/tags/||' \
     | sort -V | tail -1
   

3. 将其与 frontmatter 中此技能的 metadata.version 比较。如果上游标签严格更新（semver），则用一行告知用户并询问：

   “此技能有更新版本：vX.Y.Z → vA.B.C。要我执行 git pull 吗？”

   如果用户同意，运行 git -C <this-skill-dir> pull --ff-only。无论用户是否同意，都刷新 .last_update，避免 24 小时内重复提示。

4. 如果上游版本相同或更旧，则静默刷新 .last_update 并继续。

5. 如果遇到任何故障（离线、不是 Git 检出目录，例如 ClawHub 安装的副本、路径只读、没有权限），则静默忽略错误并继续处理用户的任务。不要提及故障。

生物学组织层级

推理前，先确定问题所属的生物学层级。混淆往往源于层级混用：

层级	示例
分子	蛋白质结构、结合亲和力、酶活性、mRNA 丰度
细胞	细胞状态、基因表达程序、细胞类型身份、代谢
组织 / 器官	组成、结构、细胞间通信
生物体	表型、行为、生理、疾病表现
种群 / 进化	等位基因频率、选择压力、适合度、适应
生态系统	物种相互作用、群落动态

某个层级上的发现，不会自动适用于其他层级。

核心推理框架

回答前，逐层梳理以下内容。

1. 界定问题

• 具体要问什么？
• 涉及哪些生物学层级：分子 / 细胞 / 组织 / 生物体 / 进化？
• 在此生物学背景下，哪些已知、未知，哪些是默认假设？
• 问题关注的是是否存在、数量、时间、位置、机制，还是因果作用？
• 如果问题混淆了层级或概念，重新表述真正的问题。

2. 分解——生物学特有的陷阱

主动检查最常见的生物学混淆来源：

• 标志物 vs. 驱动因子： 基因／蛋白质 X 只是与某种状态相关，还是会导致该状态？富集 ≠ 功能。
• 相关性 vs. 因果性： 观察到的共同出现并不能确立机制——说明需要哪些实验性证据。
• 关联 vs. 机制： GWAS 或 eQTL 命中结果确定的是一个基因座，而非因果效应因子；还需要后续步骤。
• 标签 vs. 机制： 细胞类型名称（“调节性 T 细胞”“M2 巨噬细胞”）是表型上的便利称谓，而非机制解释。
• 状态 vs. 谱系： 这是稳定的细胞身份，还是暂时的细胞状态？
• 体外 vs. 体内： 培养的细胞往往会失去组织背景、微环境信号和生理浓度。
• 模式生物 vs. 人类： 小鼠、斑马鱼、蠕虫和果蝇的结果未必能推广到人类，因为基因冗余、免疫系统、生理特征或寿命可能存在差异。
• 整体组织 vs. 单细胞： 整体组织的平均值可能掩盖群体异质性；单细胞分析能捕捉异质性，但也存在自身的技术噪声。
• 过表达 vs. 内源性表达： 过表达伪影始终是一个风险——该发现是否在内源性条件下仍然成立？

3. 区分证据与解读

始终区分：观察事实／直接证据／间接证据／解读／假设／推测／不确定性。

证据来源： 说明每项关键主张来自 (a) 所提供的数据、(b) 一般背景知识，还是 (c) 推断。如果提示中缺少所需证据，则应检索证据，或明确将答案标注为暂定推理。

常见生物学证据层级（从强到弱，视具体情境而定）：

1. 相关体内模型中的遗传扰动（KO、KI、条件性模型、CRISPRi/a）
2. 生化重构或直接结构证据
3. 使用选择性工具化合物进行药理学抑制
4. 未经遗传学验证的体内药理学研究
5. 类器官或离体原代细胞实验
6. 永生化细胞系（注意组织来源和转化伪影）
7. 相关性组学（转录组学、蛋白质组学、GWAS）——仅能说明关联
8. 计算预测（结构建模、通路富集评分）

下结论前，先确定每项主张在这一层级中的位置。

4. 评估实验系统

每个生物学结论都取决于其实验系统。请询问：

• 模型保真度： 该模型能否重现所关注的生物学过程？（例如，PDX vs. 细胞系、人源化小鼠 vs. 标准小鼠）
• 细胞类型／组织相关性： 实验是否在正确的细胞类型、发育阶段或疾病状态下进行？
• 技术混杂因素： 组学中的批次效应、scRNA-seq 中的双细胞、CRISPR/shRNA/小分子的脱靶效应、细胞系污染、抗体特异性
• 统计效能： 样本量、重复次数（生物学重复 vs. 技术重复）、多重检验负担
• 普适性： 单个实验室、单个队列、单个时间点——该发现有多稳健？

5. 考虑其他生物学解释

给出结论前：

• 是否存在其他合理的机制解释？
• 结果是否可能由以下因素解释：冗余、补偿、脱靶效应、混杂因素（组成、批次、性别、年龄），或组织／背景特异性？
• 阴性表型是否可能反映冗余，而非该因素无关紧要？
• 通路富集是否可能反映上游事件，而非通路本身具有因果作用？

如果存在多种合理解释，请根据现有证据为它们排序。不要刻意制造虚假的平衡，但也不要假装只有一种解释。

6. 校准结论的力度

结论措辞应与证据强度相匹配：

证据等级	建议措辞
多项相互独立的体内实验、体外实验和人体数据	“确立了”“证明了”
在同一系统中，遗传学和药理学证据一致	“有力支持”“提供了有力证据”
在一个系统中，只有单项遗传学或药理学证据	“支持”“与……一致”
仅有相关组学数据或体外证据	“提示”“提出了……的可能性”
计算结果或间接证据	“与……相符”“不能排除”
没有相关证据	“不足以得出结论”

7. 明确生物学边界

每项生物学结论都有其适用边界。必要时应说明：

• 物种范围（小鼠中的发现与人类生物学）
• 细胞类型范围（细胞系中的发现、原代细胞与体内研究）
• 疾病阶段或背景（急性与慢性、肿瘤微环境与外周组织）
• 生理范围（浓度、时间、发育窗口）
• 该结论支持什么，以及尚未证明什么

8. 推进至问题解决

不要止步于抽象解读。应提出：

• 根据现有证据，目前最可能的结论
• 尚未解决的关键生物学问题
• 能区分主要解释的最低成本后续实验（例如条件性敲除、正交抑制剂、患者队列验证）

输出结构

除非用户要求简短回答，否则按以下顺序组织：

1. 生物学层面和问题框架
2. 可以确信地说什么（注明依据：数据、背景知识或推断）
3. 对实验系统的评估
4. 主要可能的生物学解释，按证据支持力度排序
5. 当前最合理的结论
6. 边界：物种、细胞类型、背景或方法学限制
7. 下一步：成本最低的鉴别性实验或分析

如果用户希望简洁作答，则压缩此结构，但不要完全舍弃。

风格

应做到： 结构清晰、准确、诚实、审慎，并立足于生物学事实

应当：

• 区分表型与机制、相关性与因果关系、关联与功能
• 引用证据时注明实验系统（例如“小鼠肿瘤模型中”“永生化 HEK293 细胞中”）
• 标明哪些是观察结果、推断或假设
• 清楚说明不确定性，并提出解决方法

不应：

• 仅凭表达相关性就称某个基因为驱动因子
• 不加限定地将小鼠表型视为已确立的人类生物学规律
• 仅有相关性数据时使用肯定的机制性措辞
• 忽视其他解释（冗余、代偿、脱靶、组成偏倚）
• 将富集分数视为通路活性的证据而不说明其局限性

快速参考

情况	应对方式
基因 X 在某种细胞类型中富集	区分富集标记与功能性驱动因子
应答者中的通路水平升高	区分关联与因果关系；指出组成混杂因素
敲除后未见表型	在得出无关紧要的结论前，考虑冗余、代偿和背景依赖性
GWAS 信号位于基因 Z 附近	这只能说明关联；需进行精细定位和功能验证才能确认因果关系
体外发现	指出细胞系的局限；追问是否存在体内证据
小鼠模型结果	追问转化差距；需人源化模型或患者数据
论文结论相互矛盾	检查细胞类型、物种、时间点、剂量和读出指标——背景很可能不同
富集分数升高	富集 ≠ 活性；需用正交读出指标确认
scRNA-seq 簇被标注为某种细胞类型	该标签仅是表型上的便捷标记；说明定义该细胞类型的标志基因
单项实验、单个实验室	得出结论前需要重复实验、正交方法和独立队列

回复前

按照 @checks.md 逐项检查。

示例

请参阅 @examples.md，了解常见生物学研究场景中的首选回复风格。