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化学品安全与毒理学评估

毒性评估：识别化学品，查询已知危害（GHS、IARC），然后查找 ADMET 预测。剂量决定毒性——务必考虑暴露水平，因为某种化合物在高剂量下可能有毒，但在相关暴露水平下可能安全。区分急性毒性（LD50、GHS 类别）和慢性危害（致癌性、内分泌干扰）——它们需要采用不同的风险管理方法。计算预测（ADMETAI）属于 T3 级证据；只要有可用数据，就必须以 PubChemTox 或 FDA 标签中的实验数据为依据。预测与实验结果相冲突时，务必以实验结果为准。

查询而非猜测：切勿假定 GHS 类别、IARC 分类或 CTD 疾病关联——报告之前，务必调用 PubChemTox 和 CTD 工具获取最新分类信息。

综合化学品安全分析，整合预测性 AI 模型、经整理的毒理基因组学数据库、监管安全数据以及化学生物相互作用网络。

何时使用此技能

触发条件：

• “这种化学品有毒吗？”／“评估 [drug/chemical] 的安全性”
• “[SMILES] 的 ADMET 特性是什么？”
• “[chemical] 与哪些基因相互作用？”／“哪些疾病与接触 [chemical] 有关？”
• “药物安全性评估”／“环境健康风险”／“化学品危害分析”

使用场景：

1. 预测毒理学：通过 SMILES 预测 AI 终点（AMES、DILI、LD50、致癌性、hERG）
2. ADMET 分析：吸收、分布、代谢、排泄、毒性
3. 毒理基因组学：来自 CTD 的化学品-基因-疾病映射
4. 监管安全：FDA 标签中的警告、禁忌症和不良反应
5. 药物安全：结合 DrugBank 安全数据与 FDA 标签
6. 化学品-蛋白质相互作用：基于 STITCH 的相互作用网络
7. 环境毒理学：污染物的化学品-疾病关联

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进行计算，而非描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述计划如何操作——实际执行并报告结果。使用 ToolUniverse 工具获取数据，然后用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

核心原则

1. 报告优先——先创建报告文件，再逐步填充内容
2. 验证工具参数——调用不熟悉的工具之前，通过 get_tool_info 验证参数
3. 证据分级——按照证据强度（T1-T4）为所有安全性结论评级
4. 引用要求——每项毒性发现都必须在正文中注明来源
5. 强制完整性——所有章节都必须包含数据或明确的“无数据”说明
6. 优先消歧——分析之前先确认化合物身份（名称 -> SMILES、CID、ChEMBL ID）
7. 记录阴性结果——“未发现毒性信号”也是数据；章节留空则属于失败
8. 保守评估风险——证据模糊时，标记为“需要进一步调查”
9. 优先使用英文查询——在工具调用中始终使用英文化学品／药物名称

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证据分级体系（强制）

等级	符号	标准	示例
T1	[T1]	直接人体证据、监管结论	FDA 黑框警告、临床试验中的毒性
T2	[T2]	动物研究、经验证的体外研究	非临床毒理学、AMES 阳性、动物 LD50
T3	[T3]	计算预测、关联数据	ADMET-AI 预测、CTD 关联
T4	[T4]	数据库注释、文本挖掘结果	文献提及、未经验证的数据库条目

证据等级必须出现在以下部分：执行摘要、毒性预测、监管安全、化学品-基因相互作用、风险评估。

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核心策略：8 个研究阶段

Chemical/Drug Query
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+-- PHASE 0: Compound Disambiguation (ALWAYS FIRST)
|   Resolve name -> SMILES, PubChem CID, ChEMBL ID, formula, weight
|
+-- PHASE 1: Predictive Toxicology (ADMET-AI)
|   AMES, DILI, ClinTox, carcinogenicity, LD50, hERG, skin reaction
|   Stress response pathways, nuclear receptor activity
|
+-- PHASE 2: ADMET Properties
|   BBB penetrance, bioavailability, clearance, CYP interactions, physicochemical
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+-- PHASE 3: Toxicogenomics (CTD)
|   Chemical-gene interactions, chemical-disease associations
|
+-- PHASE 4: Regulatory Safety (FDA Labels)
|   Boxed warnings, contraindications, adverse reactions, nonclinical tox
|
+-- PHASE 5: Drug Safety Profile (DrugBank)
|   Toxicity data, contraindications, drug interactions
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+-- PHASE 6: Chemical-Protein Interactions (STITCH)
|   Direct binding, off-target effects, interaction confidence
|
+-- PHASE 7: Structural Alerts (ChEMBL)
|   PAINS, Brenk, Glaxo structural alerts
|
+-- SYNTHESIS: Integrated Risk Assessment
    Risk classification, evidence summary, data gaps, recommendations

有关每个阶段的完整工具参数、决策逻辑、输出模板和回退策略，请参阅 phase-procedures-detailed.md。

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按阶段划分的工具摘要

阶段 0：化合物消歧

• PubChem_get_CID_by_compound_name（name: str）
• PubChem_get_compound_properties_by_CID（cid: int）
• ChEMBL_get_molecule（如果有 ChEMBL ID）

阶段 1：预测性毒理学

依赖项：ADMET-AI 工具需要 pip install tooluniverse[ml]。如果不可用，请跳至阶段 3，并使用 CTD + PubChemTox 作为替代方案。

• ADMETAI_predict_toxicity（smiles: list[str]）- AMES、DILI、ClinTox、LD50、hERG 等
• ADMETAI_predict_stress_response（smiles: list[str]）
• ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity（smiles: list[str]）

阶段 2：ADMET 属性

• ADMETAI_predict_BBB_penetrance / _bioavailability / _clearance_distribution / _CYP_interactions / _physicochemical_properties / _solubility_lipophilicity_hydration（均接受 smiles: list[str]）

阶段 3：毒理基因组学

• CTD_get_chemical_gene_interactions（input_terms: str）— 化学物质名称，返回跨物种的基因相互作用
• CTD_get_chemical_diseases（input_terms: str）— 化学物质与疾病的关联及证据类型

阶段 3.5：PubChem 毒性数据

• PubChemTox_get_toxicity_values（cid: int）— LD50、LC50、NOAEL 参考值
• PubChemTox_get_ghs_classification（cid: int）— GHS 危害分类和象形图
• PubChemTox_get_carcinogen_classification（cid: int）— NTP/IARC 致癌性评估
• PubChemTox_get_acute_effects（cid: int）— 按暴露途径/物种划分的急性毒性
• PubChemTox_get_toxicity_summary（cid: int）— 综合毒性概览

阶段 3.6：不良结局通路

• AOPWiki_list_aops（keyword: str）— 按化学物质/机制搜索相关 AOP
• AOPWiki_get_aop（aop_id: int）— 完整的 AOP 详情：MIE、关键事件、不良结局

阶段 3.7：环境暴露背景（美国设施）

用于暴露/环境正义筛查——在评估人群层面的暴露前，先查找社区附近受监管的设施。

• EPA_search_tri_facilities（state、city、limit）— 报告有毒化学物质排放情况的有毒物质排放清单设施
• EPA_search_frs_facilities（state、city、limit）— 设施登记服务（所有受 EPA 监管的设施），用于更广泛的选址/许可背景

阶段 4：监管安全性（仅适用于药品）

环境化学物质：跳过阶段 4–5（没有 FDA 标签/DrugBank 数据）。请改用 CTD + PubChemTox + AOPWiki。

• FDA_get_boxed_warning_info_by_drug_name / _contraindications_ / _adverse_reactions_ / _warnings_（均接受 drug_name: str）

阶段 5：药物安全性（仅适用于药品）

• drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id（query、case_sensitive、exact_match、limit —— 这 4 个参数均为必填项）

阶段 6：化学物质-蛋白质相互作用

• STITCH_get_chemical_protein_interactions（identifiers: list[str]、species: int）
• 回退方案（如果 STITCH 对工业化学物质查询失败）：使用 STRING_get_interaction_partners 查询关键靶基因（例如，针对内分泌干扰物的 ESR1）
• DGIdb_get_drug_gene_interactions（genes: list[str]）— 用于了解靶点的成药性背景

阶段 7：结构警示

• ChEMBL_search_compound_structural_alerts（molecule_chembl_id: str）
• DrugProps_pains_filter（smiles: str）——从 SMILES 字符串直接使用 RDKit FilterCatalog 筛查 PAINS/Brenk/NIH 警示子结构；如果还没有 ChEMBL ID（新型／研究性化合物），请使用此工具，因为它只需要 SMILES。经实时验证的响应：{"is_clean": bool, "pains": {"pass": bool, "matches": [...], "count": int}}（另含 Brenk/NIH 子对象）——如果命中来自其他筛选器，化合物的 is_clean 可能为 false，而 pains.pass 为 true，因此请检查各子筛选器自身的 pass 字段，不要只看顶层标记。
• DrugProps_lipinski_filter（smiles: str）——一次调用即可筛查五规则以及 Veber/Pfizer-3-75/Egan/Ghose 药物相似性指标（MW、cLogP、HBD、HBA、TPSA、可旋转键、Csp3 分数，以及每套规则的通过／未通过结果）。可将其与 ADMET-AI 一并加入阶段 0/2，作为快速口服药物相似性筛查。
• DrugProps_calculate_qed（smiles: str）——药物相似性的定量估计（Bickerton 等，2012），整合 8 项描述符，给出单一的 0–1 分数；经实时验证的类别包括 "Medium (borderline)" 和 "High"。比较多个候选结构时，可用它作为一个汇总分数，而不必逐一查看每种化合物的 8 项描述符。

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风险分类矩阵

风险级别	标准
CRITICAL	FDA 黑框警告，或多项 [T1] 毒性发现，或同时存在活跃 DILI 和活跃 hERG
HIGH	FDA 警告，或 [T2] 动物毒性，或多个活跃 ADMET 终点
MEDIUM	部分 [T3] 预测为阳性，或 CTD 疾病关联，或结构警示
LOW	所有 ADMET 终点均为阴性，且没有 FDA/DrugBank 标记，也没有 CTD 方面的隐忧
INSUFFICIENT DATA	少于 3 个阶段返回了数据

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报告结构

# Chemical Safety & Toxicology Report: [Compound Name]
**Generated**: YYYY-MM-DD | **SMILES**: [...] | **CID**: [...]

## Executive Summary (risk classification + key findings, all graded)
## 1. Compound Identity (disambiguation table)
## 2. Predictive Toxicology (ADMET-AI endpoints)
## 3. ADMET Profile (absorption, distribution, metabolism, excretion)
## 4. Toxicogenomics (CTD chemical-gene-disease)
## 5. Regulatory Safety (FDA label data)
## 6. Drug Safety Profile (DrugBank)
## 7. Chemical-Protein Interactions (STITCH network)
## 8. Structural Alerts (ChEMBL)
## 9. Integrated Risk Assessment (classification, evidence summary, gaps, recommendations)
## Appendix: Methods and Data Sources

完整的章节模板及示例表格请参见 report-templates.md。

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必须完成的完整性检查清单

• 阶段 0：已消除化合物歧义（至少提供 SMILES + CID）
• 阶段 1：至少 5 个毒性终点，或注明“预测不可用”
• 阶段 2：包含 ADMET 的 A/D/M/E 部分，或注明“不可用”
• 阶段 3：已查询 CTD；提供结果或注明“CTD 中无数据”
• 阶段 4：已查询 FDA 标签；提供结果或注明“未经 FDA 批准”
• 阶段 5：已查询 DrugBank；提供结果或注明“未找到”
• 阶段 6：已查询 STITCH；提供结果或注明“无可用数据”
• 阶段 7：已检查结构警示，或注明“没有可用的 ChEMBL ID”
• 综合分析：根据证据摘要进行风险分类
• 证据分级：所有发现均标注 [T1]-[T4]
• 数据缺口：明确列出

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常见使用模式

1. 新型化合物：SMILES -> 阶段 0（解析）-> 阶段 1（毒性）-> 阶段 2（ADMET）-> 阶段 7（结构警示）-> 综合分析
2. 已批准药物审查：药物名称 -> 所有阶段（0-7）-> 完整安全性档案
3. 环境化学品：化学品名称 -> 阶段 0 -> 阶段 1-2 -> 阶段 3（CTD，关键）-> 阶段 6（STITCH）-> 综合分析
4. 批量筛查：多个 SMILES -> 阶段 0 -> 阶段 1-2（批量）-> 比较表 -> 综合分析
5. 毒理基因组学深入分析：化学品 + 感兴趣的基因／疾病 -> 阶段 0 -> 阶段 3（扩展 CTD）-> 文献 -> 综合分析

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局限性

• ADMET-AI：计算预测 [T3]；不应取代实验测试
• CTD：可能比最新文献滞后 6-12 个月
• FDA：仅涵盖经 FDA 批准的药物；不适用于环境化学品
• DrugBank：主要涵盖药物；工业化学品覆盖有限
• STITCH：较低的分数阈值会增加假阳性
• ChEMBL：结构警示需要 ChEMBL ID；并非所有化合物都有此 ID
• 新型化合物：可能只有 ADMET-AI 预测（没有数据库证据）
• SMILES 有效性：无效的 SMILES 会导致 ADMET-AI 失败

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参考文件

• phase-procedures-detailed.md - 各阶段的完整工具参数、决策逻辑、输出模板和回退策略
• evidence-grading.md - 证据分级详情和示例
• report-templates.md - 完整的报告章节模板和示例表格
• phase-details.md - 补充的阶段背景信息
• test_skill.py - 测试套件

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概要

集成工具总数：6 个数据库中的 25+ 个工具（ADMET-AI、CTD、FDA、DrugBank、STITCH、ChEMBL）

适用场景：药物安全性评估、化学品危害分析、环境毒理学、ADMET 表征、毒物基因组学分析

输出：结构化 Markdown 报告，包含风险分类（Critical/High/Medium/Low）、证据分级 [T1-T4] 和可操作的建议