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化学安全与毒理学评估

综合化学安全与毒理学分析，整合预测 AI 模型、精选毒理基因组学数据库、监管安全数据和化学-生物相互作用网络。生成带有证据等级的结构化风险评估报告。

何时使用此技能

触发条件：

• “这种化学物质有毒吗？”/“[compound] 有哪些毒性终点？”
• “评估 [drug/chemical] 的安全性概况”
• “[SMILES] 的 ADMET 特性是什么？”
• “[chemical] 与哪些基因相互作用？”
• “哪些疾病与接触 [chemical] 有关？”
• “预测这些分子的毒性”
• “[drug name] 的药物安全性评估”
• “[chemical] 的环境健康风险”
• “化学危害特征分析”
• “[compound] 的毒理基因组学分析”

使用场景：

1. 预测毒理学：通过 SMILES，利用 AI 预测新化合物的毒性终点（AMES 致突变性、DILI、LD50、致癌性、皮肤反应）
2. ADMET 特征分析：全面表征吸收、分布、代谢、排泄和毒性
3. 毒理基因组学：绘制化学物质-基因相互作用图谱，并从 CTD 获取基因-疾病关联
4. 监管安全信息：FDA 标签警告、黑框警告、禁忌症、不良反应
5. 药物安全性评估：综合 DrugBank 安全数据、FDA 标签和不良事件数据
6. 化学物质-蛋白质相互作用：基于 STITCH 的化学物质-蛋白质结合及相互作用网络
7. 环境毒理学：环境污染物的化学物质-疾病关联

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关键原则

1. 报告优先——先创建报告文件，再逐步填充内容
2. 验证工具参数——调用不熟悉的工具前，通过 get_tool_info 验证参数
3. 证据分级——根据证据强度（T1-T4）对所有安全性结论分级
4. 引用要求——每项毒性发现都必须有内联来源标注
5. 必须保证完整性——所有章节都必须包含数据并达到最低要求，或明确注明“无数据”
6. 优先消除歧义——分析前先确认化合物身份（名称 -> SMILES、CID、ChEMBL ID）
7. 记录阴性结果——“未发现毒性信号”也是数据；空白章节则表示失败
8. 保守进行风险评估——证据存在歧义时，标注为“需要进一步调查”
9. 优先使用英文查询——调用工具时始终使用英文化学物质/药物名称

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证据分级系统（必需）

根据证据强度对每项毒性结论分级：

等级	符号	标准	示例
T1	[T1]	直接人体证据、监管机构结论	FDA 黑框警告、临床试验毒性、人体病例报告
T2	[T2]	动物研究、经验证的体外研究	非临床毒理学、AMES 阳性、动物 LD50
T3	[T3]	计算预测、关联数据	ADMET-AI 预测、CTD 关联、QSAR 模型
T4	[T4]	数据库注释、文本挖掘结果	文献提及、未经验证的数据库条目

必须标注证据等级的位置

证据等级必须出现在：

1. 执行摘要——对关键毒性发现进行分级
2. 毒性预测——为每个 ADMET-AI 终点注明置信度
3. 监管安全信息——将 FDA 结论标记为 [T1]
4. 化学物质-基因相互作用——根据整理状态标记 CTD 数据
5. 风险评估——标注最终风险分类及其支持证据等级

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核心策略：8 个研究维度

Chemical/Drug Query
|
+-- PHASE 0: Compound Disambiguation (ALWAYS FIRST)
|   +-- Resolve name -> SMILES, PubChem CID, ChEMBL ID
|   +-- Get molecular formula, weight, canonical structure
|
+-- PHASE 1: Predictive Toxicology (ADMET-AI)
|   +-- Mutagenicity (AMES)
|   +-- Hepatotoxicity (DILI, ClinTox)
|   +-- Carcinogenicity
|   +-- Acute toxicity (LD50)
|   +-- Skin reactions
|   +-- Stress response pathways
|   +-- Nuclear receptor activity
|
+-- PHASE 2: ADMET Properties
|   +-- Absorption: BBB penetrance, bioavailability
|   +-- Distribution: clearance, volume of distribution
|   +-- Metabolism: CYP interactions (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)
|   +-- Physicochemical: solubility, lipophilicity, pKa
|
+-- PHASE 3: Toxicogenomics (CTD)
|   +-- Chemical-gene interactions
|   +-- Chemical-disease associations
|   +-- Affected biological pathways
|
+-- PHASE 4: Regulatory Safety (FDA Labels)
|   +-- Boxed warnings (Black Box)
|   +-- Contraindications
|   +-- Adverse reactions
|   +-- Warnings and precautions
|   +-- Nonclinical toxicology
|
+-- PHASE 5: Drug Safety Profile (DrugBank)
|   +-- Toxicity data
|   +-- Contraindications
|   +-- Drug interactions affecting safety
|
+-- PHASE 6: Chemical-Protein Interactions (STITCH)
|   +-- Direct chemical-protein binding
|   +-- Interaction confidence scores
|   +-- Off-target effects
|
+-- PHASE 7: Structural Alerts (ChEMBL)
|   +-- Known toxic substructures (PAINS, Brenk)
|   +-- Structural alert flags
|
+-- SYNTHESIS: Integrated Risk Assessment
    +-- Aggregate all evidence tiers
    +-- Risk classification (Low/Medium/High/Critical)
    +-- Data gaps and recommendations

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阶段 0：化合物身份消歧（始终首先执行）

重要：在进行任何分析前，先确认化合物身份。

处理的输入类型

输入格式	解析策略
药物名称（例如，“Aspirin”）	PubChem_get_CID_by_compound_name -> 从属性中获取 SMILES
SMILES 字符串	直接用于 ADMET-AI；解析为 CID 以供其他工具使用
PubChem CID	PubChem_get_compound_properties_by_CID -> 获取 SMILES + 名称
ChEMBL ID	ChEMBL_get_molecule -> 获取 SMILES + 属性

解析步骤

1. 输入检测：判断输入是名称、SMILES、CID 还是 ChEMBL ID
   • SMILES：包含典型的 SMILES 字符（=、#、[、]、(、)、c、n、o），且中间没有空格
   • CID：仅包含数字
   • ChEMBL：以 "CHEMBL" 开头
   • 否则：视为化合物名称
2. 名称转 CID：PubChem_get_CID_by_compound_name(name=<compound_name>)
3. CID 转属性：PubChem_get_compound_properties_by_CID(cid=<cid>)
4. 提取 SMILES：从 PubChem 属性中获取 SMILES（字段：根据响应格式选择 ConnectivitySMILES、CanonicalSMILES 或 IsomericSMILES）
5. 存储解析后的 ID：维护包含 name、smiles、cid、formula、weight、inchi 的字典

消歧输出

## Compound Identity

| Property | Value |
|----------|-------|
| **Name** | Acetaminophen |
| **PubChem CID** | 1983 |
| **SMILES** | CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 |
| **Formula** | C8H9NO2 |
| **Molecular Weight** | 151.16 |
| **InChI** | InChI=1S/C8H9NO2/... |

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阶段 1：预测性毒理学（ADMET-AI）

条件：SMILES 可用（来自阶段 0 或直接提供）

目标：运行全面的 AI 预测毒性终点

使用的工具

所有 ADMET-AI 工具采用相同的参数格式：

工具	预测终点	参数
ADMETAI_predict_toxicity	AMES、Carcinogens_Lagunin、ClinTox、DILI、LD50_Zhu、Skin_Reaction、hERG	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_stress_response	应激反应通路激活（ARE、ATAD5、HSE、MMP、p53）	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity	AhR、AR、ER、PPARg、Aromatase 核受体活性	smiles：list[str]

工作流

1. 调用 ADMETAI_predict_toxicity(smiles=[resolved_smiles])
2. 调用 ADMETAI_predict_stress_response(smiles=[resolved_smiles])
3. 调用 ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity(smiles=[resolved_smiles])
4. 对每个终点解读预测结果：
   • 分类终点：Active (1) = 毒性信号，Inactive (0) = 无信号
   • 回归终点（LD50）：报告数值，并提供背景说明
   • 所有预测均标记为 [T3]（计算预测）

决策逻辑

• 多个 SMILES：单次调用最多可批量处理约 10 个 SMILES
• 预测失败：如果 ADMET-AI 失败，注明“预测不可用”（不要因此导致整份报告失败）
• 置信度：注明 AI 预测属于 [T3] 级证据，并非定论
• hERG 标记：如果 hERG = Active，醒目标记（心脏安全风险）
• AMES 标记：如果 AMES = Active，醒目标记（致突变性问题）
• DILI 标记：如果 DILI = Active，醒目标记（肝毒性问题）

输出表格

### Toxicity Predictions [T3]

| Endpoint | Prediction | Interpretation | Concern Level |
|----------|-----------|---------------|---------------|
| AMES Mutagenicity | Inactive | No mutagenic signal | Low |
| Carcinogenicity | Inactive | No carcinogenic signal | Low |
| ClinTox | Active | Clinical toxicity signal | HIGH |
| DILI | Active | Drug-induced liver injury risk | HIGH |
| LD50 (Zhu) | 2.45 log(mg/kg) | ~282 mg/kg (moderate) | Medium |
| Skin Reaction | Inactive | No skin sensitization signal | Low |
| hERG Inhibition | Active | Cardiac arrhythmia risk | HIGH |

*All predictions from ADMET-AI. Evidence tier: [T3] (computational prediction)*

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阶段 2：ADMET 属性

条件：SMILES 可用

目标：在毒性之外全面表征 ADMET

使用的工具

工具	预测属性	参数
ADMETAI_predict_BBB_penetrance	穿过血脑屏障的概率	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_bioavailability	口服生物利用度（F20%、F30%）	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_clearance_distribution	清除率、VDss、半衰期、PPB	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_CYP_interactions	CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4 的抑制/底物作用	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_physicochemical_properties	LogP、LogD、LogS、MW、pKa	smiles：list[str]
ADMETAI_predict_solubility_lipophilicity_hydration	水溶性、亲脂性、水合自由能	smiles：list[str]

工作流

1. 并行调用全部 6 个 ADMET 工具（相互独立的调用）
2. 将结果整理到吸收 / 分布 / 代谢 / 排泄各个章节中
3. 根据理化性质评估是否符合 Lipinski 五规则
4. 根据 CYP 抑制谱标记药物相互作用风险

决策逻辑

• 可穿过 BBB + 毒性：如果 BBB = Yes，且任何 CNS 毒性终点呈阳性，则标记为神经毒性风险
• 生物利用度低：如果 F20% = Low，则注明吸收方面的担忧
• CYP 抑制剂：如果 CYP3A4 inhibitor = Yes，则标记为高药物相互作用风险
• 违反 Lipinski 规则：统计违规项数量并报告药物相似性评估

输出格式

### ADMET Profile [T3]

#### Absorption
| Property | Value | Interpretation |
|----------|-------|----------------|
| BBB Penetrance | Yes | Crosses blood-brain barrier |
| Bioavailability (F20%) | 85% | Good oral absorption |

#### Distribution
| Property | Value | Interpretation |
|----------|-------|----------------|
| VDss | 1.2 L/kg | Moderate tissue distribution |
| PPB | 92% | Highly protein bound |

#### Metabolism
| CYP Enzyme | Substrate | Inhibitor |
|------------|-----------|-----------|
| CYP1A2 | No | No |
| CYP2C9 | Yes | No |
| CYP2C19 | No | No |
| CYP2D6 | No | No |
| CYP3A4 | Yes | Yes (DDI risk) |

#### Excretion
| Property | Value | Interpretation |
|----------|-------|----------------|
| Clearance | 8.5 mL/min/kg | Moderate clearance |
| Half-life | 6.2 h | Moderate half-life |

---

第 3 阶段：毒理基因组学（CTD）

适用时机：化合物名称已确定

目标：从经过整理的 CTD 数据中映射化学物质-基因-疾病关系

使用的工具

工具	功能	参数
CTD_get_chemical_gene_interactions	受化学物质影响的基因	input_terms: str（化学物质名称）
CTD_get_chemical_diseases	与化学物质暴露相关的疾病	input_terms: str（化学物质名称）

工作流

1. 调用 CTD_get_chemical_gene_interactions(input_terms=compound_name)
2. 调用 CTD_get_chemical_diseases(input_terms=compound_name)
3. 解析基因相互作用：提取基因符号、相互作用类型（表达增加 / 减少、结合等）
4. 解析疾病关联：提取疾病名称、证据类型（标志物 / 机制 / 治疗）
5. 根据基因列表识别受影响最大的生物过程

决策逻辑

• 直接证据与推断证据：CTD 将经过整理的直接证据与推断出的关联区分开来
• 治疗作用与毒性作用：疾病关联可能表示治疗作用（药物治疗疾病），也可能表示不良作用（化学物质导致疾病）
• 基因相互作用类型：区分表达变化、结合和活性调节
• 优先考虑标志物 / 机制证据：与简单关联相比，这些证据表明因果关系更强
• 将经过整理的证据标记为 [T2]：来自文献的 CTD 直接整理证据
• 将推断证据标记为 [T3]：通过计算推断出的关联

输出格式

### Toxicogenomics (CTD) [T2/T3]

#### Chemical-Gene Interactions (Top 20)
| Gene | Interaction | Type | Evidence |
|------|------------|------|----------|
| CYP1A2 | increases expression | mRNA | [T2] curated |
| TP53 | affects activity | protein | [T2] curated |
| ...  | ... | ... | ... |

**Total interactions found**: 156
**Top affected pathways**: Xenobiotic metabolism, Apoptosis, DNA damage response

#### Chemical-Disease Associations (Top 10)
| Disease | Association Type | Evidence |
|---------|-----------------|----------|
| Liver Neoplasms | marker/mechanism | [T2] curated |
| Contact Dermatitis | therapeutic | [T2] curated |
| ... | ... | ... |

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第 4 阶段：监管安全信息（FDA 标签）

适用时机：化合物具有已批准的药物名称

目标：从 FDA 药品标签中提取监管安全信息

使用的工具

工具	获取的信息	参数
FDA_get_boxed_warning_info_by_drug_name	黑框警告（最严重）	drug_name: str
FDA_get_contraindications_by_drug_name	绝对禁忌症	drug_name: str
FDA_get_adverse_reactions_by_drug_name	已知不良反应	drug_name: str
FDA_get_warnings_by_drug_name	警告和注意事项	drug_name: str
FDA_get_nonclinical_toxicology_info_by_drug_name	动物毒理学数据	drug_name: str
FDA_get_carcinogenic_mutagenic_fertility_by_drug_name	致癌性 / 致突变性 / 生育能力数据	drug_name: str

工作流

1. 并行调用全部 6 个 FDA 工具（按药物名称进行相互独立的查询）
2. 解析并整理每项响应
3. 优先级：黑框警告 > 禁忌症 > 警告 > 不良反应
4. 所有 FDA 标签数据均为 [T1] 级证据（基于人体 / 动物数据的监管结论）

决策逻辑

• 存在黑框警告：在执行摘要中标记为关键安全问题
• 没有 FDA 数据：该化学物质可能不是已批准药物；注明“非 FDA 批准药物”，并继续其他阶段
• 存在多项警告：按器官系统分类（肝脏、心脏、肾脏、CNS 等）
• 非临床毒理学：标记为 [T2]（支持人类风险判断的动物数据）

输出格式

### Regulatory Safety (FDA) [T1]

#### Boxed Warning
**PRESENT** - Hepatotoxicity risk with doses >4g/day. Liver failure reported. [T1]

#### Contraindications
- Severe hepatic impairment [T1]
- Known hypersensitivity [T1]

#### Adverse Reactions (by frequency)
| Reaction | Frequency | Severity |
|----------|-----------|----------|
| Nausea | Common (>1%) | Mild |
| Hepatotoxicity | Rare (<0.1%) | Severe |
| ... | ... | ... |

#### Nonclinical Toxicology [T2]
- **Carcinogenicity**: No carcinogenic potential in 2-year rat/mouse studies
- **Mutagenicity**: Negative in Ames assay and in vivo micronucleus test
- **Fertility**: No effects on fertility at doses up to 10x human dose

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第 5 阶段：药物安全性概况（DrugBank）

适用时机：化合物是已知药物

目标：从 DrugBank 获取经过整理的药物安全性数据

使用的工具

工具	信息	参数
drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id	毒性、禁忌证	query: str，case_sensitive: bool，exact_match: bool，limit: int

工作流

1. 调用 drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id(query=drug_name, case_sensitive=False, exact_match=False, limit=5)
2. 解析毒性信息、过量用药数据和禁忌证
3. 与 Phase 4 的 FDA 数据交叉核对

决策逻辑

• Toxicity 字段：包含 LD50 值、过量用药症状和器官毒性数据
• DrugBank ID：记录是否找到，以便交叉核对
• 与 FDA 数据冲突：如果 DrugBank 和 FDA 的结果不一致，记录差异并以 FDA 为准 [T1]
• 未找到：该化学物质可能不在 DrugBank 中；继续其他阶段

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Phase 6：化学物质-蛋白质相互作用（STITCH）

适用情况：可通过名称或 SMILES 识别化合物

目标：绘制化学物质-蛋白质相互作用网络，以评估脱靶风险

使用的工具

工具	功能	参数
STITCH_resolve_identifier	将化学物质名称解析为 STITCH ID	identifier: str，species: int (9606=human)
STITCH_get_chemical_protein_interactions	获取化学物质-蛋白质相互作用	identifiers: list[str]，species: int，required_score: int
STITCH_get_interaction_partners	获取相互作用网络	identifiers: list[str]，species: int，limit: int

工作流

1. 解析化合物：STITCH_resolve_identifier(identifier=compound_name, species=9606)
2. 获取相互作用：STITCH_get_chemical_protein_interactions(identifiers=[stitch_id], species=9606, required_score=700)
3. 识别脱靶蛋白（非预期的药物靶点）
4. 标记与安全性相关的靶点：hERG（心脏）、CYP 酶（代谢）、核受体（内分泌）

决策逻辑

• 高置信度（>900）：已充分确立的相互作用 [T2]
• 中等置信度（700-900）：可能存在的相互作用 [T3]
• 低置信度（400-700）：可能存在的相互作用，需验证 [T4]
• 与安全性相关的靶点：标记与已知安全性靶点的相互作用
• 无 STITCH 数据：化学物质可能过于新颖；记录并继续

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Phase 7：结构警示（ChEMBL）

适用情况：有 ChEMBL 分子 ID（来自 Phase 0）

目标：检查已知的毒性子结构

使用的工具

工具	功能	参数
ChEMBL_search_compound_structural_alerts	查找结构警示匹配项	molecule_chembl_id: str，limit: int

工作流

1. 如果有 ChEMBL ID：ChEMBL_search_compound_structural_alerts(molecule_chembl_id=chembl_id, limit=20)
2. 解析警示类型：PAINS（泛分析干扰）、Brenk（药物化学）、Glaxo（GSK 结构警示）
3. 对严重程度分类：部分警示仅供参考，其他警示则表明可能存在毒性

决策逻辑

• PAINS 警示：可能导致筛选中的假阳性；在药物化学中予以记录
• Brenk 警示：已知有问题的子结构；如存在则标记
• 无警示：这是一个好迹象，但不能确证安全性
• 无 ChEMBL ID：跳过此阶段，并记录“结构警示分析不可用”

---

综合：集成风险评估（MANDATORY）

始终作为最后一个部分。整合所有证据，形成可执行的风险分类。

风险分类矩阵

风险级别	标准
CRITICAL	存在 FDA 黑框警告，或有多项 [T1] 毒性发现，或存在活动性 DILI + 活动性 hERG
HIGH	存在 FDA 警告，或有 [T2] 动物毒性，或有多项活动性 ADMET 终点
MEDIUM	部分 [T3] 预测呈阳性，或存在 CTD 疾病关联，或存在结构警示
LOW	所有 ADMET 终点均为阴性，且没有 FDA/DrugBank 安全性标记，也没有 CTD 相关问题
INSUFFICIENT DATA	少于 3 个阶段返回数据；无法做出有把握的评估

综合模板

## Integrated Risk Assessment

### Overall Risk Classification: [HIGH]

### Evidence Summary
| Dimension | Finding | Evidence Tier | Concern |
|-----------|---------|--------------|---------|
| ADMET Toxicity | DILI active, hERG active | [T3] | HIGH |
| FDA Label | Boxed warning for hepatotoxicity | [T1] | CRITICAL |
| CTD Toxicogenomics | 156 gene interactions, liver neoplasms | [T2] | HIGH |
| DrugBank | Known hepatotoxicity at high doses | [T2] | HIGH |
| STITCH | Binds CYP3A4, hERG | [T3] | MEDIUM |
| Structural Alerts | 2 Brenk alerts | [T3] | MEDIUM |

### Key Safety Concerns
1. **Hepatotoxicity** [T1]: FDA boxed warning + ADMET-AI DILI prediction + CTD liver disease associations
2. **Cardiac Risk** [T3]: ADMET-AI hERG prediction + STITCH hERG interaction
3. **Drug Interactions** [T3]: CYP3A4 substrate/inhibitor, potential DDI risk

### Data Gaps
- [ ] No in vivo genotoxicity data available
- [ ] STITCH interaction scores moderate (700-900)
- [ ] No environmental exposure data

### Recommendations
1. Avoid doses >4g/day (hepatotoxicity threshold) [T1]
2. Monitor liver function in chronic use [T1]
3. Screen for CYP3A4 interactions before co-administration [T3]
4. Consider cardiac monitoring for at-risk patients [T3]

---

必备完整性检查清单

完成报告前，请确认：

• 阶段 0：化合物已完成全面消歧（至少包含 SMILES 和 CID）
• 阶段 1：已报告至少 5 项毒性终点，或注明“预测不可用”
• 阶段 2：已提供包含 A/D/M/E 部分的 ADMET 特征，或注明“不可用”
• 阶段 3：已查询 CTD；已报告基因相互作用和疾病关联，或注明“CTD 中无数据”
• 阶段 4：已查询 FDA 标签；已报告结果，或注明“非 FDA 批准药物”
• 阶段 5：已查询 DrugBank；已报告结果，或注明“DrugBank 中未找到”
• 阶段 6：已查询 STITCH；已报告结果，或注明“没有可用的 STITCH 数据”
• 阶段 7：已检查结构警示，或注明“ChEMBL ID 不可用”
• 综合：已提供风险分类及证据摘要
• 证据评级：所有发现均带有 [T1]-[T4] 标注
• 数据缺口：已在综合部分明确列出

---

工具参数参考

重要参数说明（已通过源代码验证）：

工具	参数名称	类型	说明
所有 ADMETAI 工具	smiles	list[str]	始终为列表，即使只有一个化合物
所有 CTD 工具	input_terms	str	化学名称、MeSH 名称、CAS RN 或 MeSH ID
所有 FDA 工具	drug_name	str	品牌药名或通用药名
drugbank_get_safety_*	query, case_sensitive, exact_match, limit	str, bool, bool, int	4 个参数均为必填
STITCH_resolve_identifier	identifier, species	str, int	人类的 species=9606
STITCH_get_chemical_protein_interactions	identifiers, species, required_score	list[str], int, int	required_score 默认值为 400
PubChem_get_CID_by_compound_name	name	str	化合物名称（不是 SMILES）
PubChem_get_compound_properties_by_CID	cid	int	数值型 CID
ChEMBL_search_compound_structural_alerts	molecule_chembl_id	str	ChEMBL ID（例如，“CHEMBL112”）

响应格式说明

• ADMET-AI：返回包含预测值的 {status: "success", data: {...}}
• CTD：返回相互作用或关联对象列表
• FDA：返回包含标签文本的 {status, data}
• DrugBank：返回包含药物记录的 {data: [...]}
• STITCH：返回带有评分的相互作用对象列表
• PubChem CID 查询：返回 {IdentifierList: {CID: [...]}}（可能包含也可能不包含 data 封装层）
• PubChem 属性：返回包含 CID、MolecularWeight、ConnectivitySMILES、IUPACName 的字典

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回退策略

化合物解析

• 主要策略：通过 PubChem 按名称查询 -> CID -> 属性 -> SMILES
• 回退策略 1：通过 ChEMBL 按名称搜索 -> 分子 -> SMILES
• 回退策略 2：如果直接提供了 SMILES，则跳过名称解析

毒性预测

• 主要策略：使用全部 9 个 ADMET-AI 终点
• 回退策略：如果 ADMET-AI 对某个化合物失败，注明“预测失败”，并继续使用数据库证据
• 注意：对于非常大或不常见的 SMILES，ADMET-AI 可能会失败

监管数据

• 主要策略：按药名查询 FDA 标签
• 回退策略：如果 FDA 未返回数据，则尝试其他药名（品牌药名与通用药名互换）
• 注意：非药物化学品（农药、工业化学品）不会有 FDA 标签

CTD 数据

• 主要策略：按常见化学名称搜索
• 回退策略：如果常见名称搜索失败，则尝试 MeSH 名称
• 注意：新型化合物可能不在 CTD 中

---

常见使用模式

模式 1：新型化合物评估

Input: SMILES string for new molecule
Workflow: Phase 0 (SMILES->CID) -> Phase 1 (toxicity) -> Phase 2 (ADMET) -> Phase 7 (structural alerts) -> Synthesis
Output: Predictive safety profile for novel compound

模式 2：已批准药物安全性审查

Input: Drug name (e.g., "Acetaminophen")
Workflow: All phases (0-7 + Synthesis)
Output: Complete safety dossier with regulatory + predictive + database evidence

模式 3：环境化学品风险

Input: Chemical name (e.g., "Bisphenol A")
Workflow: Phase 0 -> Phase 1 -> Phase 2 -> Phase 3 (CTD, key for env chemicals) -> Phase 6 -> Synthesis
Output: Environmental health risk assessment focused on gene-disease associations

模式 4：批量毒性筛查

Input: Multiple SMILES strings
Workflow: Phase 0 -> Phase 1 (batch) -> Phase 2 (batch) -> Comparative table -> Synthesis
Output: Comparative toxicity table ranking compounds by safety

模式 5：毒理基因组学深入分析

Input: Chemical name + specific gene or disease interest
Workflow: Phase 0 -> Phase 3 (CTD expanded) -> Literature search -> Synthesis
Output: Detailed chemical-gene-disease mechanistic analysis

---

输出报告结构

所有分析都会生成包含渐进式章节的结构化 Markdown 报告：

# Chemical Safety & Toxicology Report: [Compound Name]

**Generated**: YYYY-MM-DD HH:MM
**Compound**: [Name] | SMILES: [SMILES] | CID: [CID]

## Executive Summary
[2-3 sentence overview with risk classification and key findings, all graded]

## 1. Compound Identity
[Phase 0 results - disambiguation table]

## 2. Predictive Toxicology
[Phase 1 results - ADMET-AI toxicity endpoints]

## 3. ADMET Profile
[Phase 2 results - absorption, distribution, metabolism, excretion]

## 4. Toxicogenomics
[Phase 3 results - CTD chemical-gene-disease relationships]

## 5. Regulatory Safety
[Phase 4 results - FDA label information]

## 6. Drug Safety Profile
[Phase 5 results - DrugBank data]

## 7. Chemical-Protein Interactions
[Phase 6 results - STITCH network]

## 8. Structural Alerts
[Phase 7 results - ChEMBL alerts]

## 9. Integrated Risk Assessment
[Synthesis - risk classification, evidence summary, data gaps, recommendations]

## Appendix: Methods and Data Sources
[Tool versions, databases queried, date of access]

---

局限性与已知问题

工具专属注意事项

• ADMET-AI：预测结果基于计算 [T3]，不应替代实验测试
• CTD：数据经过整理，但可能比最新文献滞后 6-12 个月
• FDA：仅涵盖 FDA 批准的药物；不适用于环境化学品或补充剂
• DrugBank：主要涵盖药物；对工业化学品的覆盖有限
• STITCH：评分阈值会影响灵敏度；较低的分数会增加假阳性
• ChEMBL：结构警示需要 ChEMBL ID；并非所有化合物都有 ChEMBL ID

分析

• 新型化合物：可能只有 ADMET-AI 预测结果（没有数据库证据）
• 环境化学品：FDA/DrugBank 阶段将为空；应依赖 CTD 和 ADMET-AI
• 批量模式：ADMET-AI 可处理批量数据；其他工具需要逐项查询
• 物种特异性：大多数数据以人类为主；适用时会注明动物数据

技术

• SMILES 有效性：无效的 SMILES 会导致 ADMET-AI 失败
• 名称歧义：化学名称可能存在歧义；务必通过 CID 核实
• 速率限制：部分 FDA 端点可能会限制快速查询

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总结

化学安全与毒理学评估技能通过整合以下内容，提供全面的安全评估：

1. 预测毒理学（ADMET-AI）——9 个工具，涵盖毒性、ADMET 和理化性质
2. 毒理基因组学（CTD）——化学物质-基因-疾病关系映射
3. 监管安全（FDA）——6 个工具，用于从说明书中提取安全信息
4. 药物安全（DrugBank）——整理后的毒性和禁忌症数据
5. 化学物质相互作用（STITCH）——化学物质-蛋白质相互作用网络
6. 结构警示（ChEMBL）——检测已知的毒性亚结构

输出：结构化 Markdown 报告，包含风险分类、证据分级和可执行建议

最适用于：药物安全评估、化学危害分析、环境毒理学、ADMET 表征、毒理基因组学分析

集成工具总数：涵盖 6 个数据库的 25 个以上工具