tooluniverse-clinical-trial-design

临床试验设计可行性评估

通过分析 6 个研究维度，系统评估临床试验的可行性。生成全面的可行性报告，包括定量入组预测、终点建议和监管路径分析。

重要：在工具调用中始终使用英文术语（药物名称、疾病名称、生物标志物名称），即使用户使用其他语言也不例外。只有在英文搜索无结果时，才尝试使用原语言术语。使用用户的语言回复。

搜索前的推理

试验设计始于问题，而非方法。运行任何工具前，请先回答以下四个问题——它们决定其他所有事项：

1. 主要终点是什么？ 是总生存期（OS）（金标准，但耗时较长）、PFS（更快，但属于替代终点）、ORR（适用于单臂试验，但并非总能获得认可），还是生物标志物（需先验证其作为替代终点的有效性）？终点决定 FDA 路径、统计设计和试验时长。
2. 研究人群是谁？ 是未经筛选的广泛人群，还是生物标志物富集人群？富集人群的应答率更高，因此可以开展规模更小的试验；但需要经过验证的伴随诊断，并会缩小符合条件的患者人群。
3. 对照组是什么？ 安慰剂（仅在没有标准治疗时使用）、活性对照（需要采用非劣效或优效框架），还是采用历史对照的单臂试验（罕见病或突破性疗法认定可接受，但 FDA 审查会很严格）。
4. 根据作用机制，效应量是否现实？ ORR 较 SOC 提高 20% 需要每组约 100 名患者，提高 50% 则需要约 30 名。如果作用机制只能支持 10% 的提升，那么无论采用何种设计，试验都可能把握度不足。在确定终点前，先核查类似试验中的先例效应量。

这四个答案决定样本量、试验时长和试验设计。请查找先例试验和 FDA 指南，不要从基本原理推导。

查证，不要猜测：绝不要假设某适应症的标准治疗是什么——请使用 DrugBank 和 FDA 工具查证。绝不要假设某终点已获 FDA 接受——请通过 search_clinical_trials 先例和 OpenFDA_get_approval_history 核实。绝不要凭记忆估算患病率——请使用 OpenTargets、gnomAD 或 COSMIC。

核心原则

1. 报告优先方法（必须遵循）

不要向用户展示工具输出。请改为：

1. 首先创建 [INDICATION]_trial_feasibility_report.md
2. 初始化所有章节标题
3. 随着数据到达逐步更新
4. 仅呈现最终报告

2. 证据分级系统

等级	符号	标准	示例
A	3 星	获得监管认可，有多个先例	同一适应症中经 FDA 批准的终点
B	2 星	获得临床验证，有单个先例	相关适应症中的 3 期试验
C	1 星	临床前或探索性	在 1 期试验中使用，生物标志物验证仍在进行
D	0 星	提议采用，尚未验证	新型终点，无先例

3. 可行性评分（0-100）

加权综合评分：

• 患者可及性（30%）：人群规模 x 生物标志物患病率 x 地理分布
• 终点先例（25%）：既往使用情况、监管认可度
• 监管明确性（20%）：路径明确、存在先例
• 对照组可行性（15%）：标准治疗的可及性
• 安全性监测（10%）：已知风险、监测方案成熟度

解读：>=75 高（推进），50-74 中（需进一步验证），<50 低（需降低风险）

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适用场景

在以下情况下使用：

• 规划早期试验（重点关注 I/II 期）
• 需要评估入组可行性
• 设计生物标志物筛选试验
• 评估终点策略
• 评估监管路径
• 比较试验设计方案
• 需要安全性监测计划

触发短语：“临床试验设计”“试验可行性”“入组人数预测”“终点选择”“试验规划”“I/II 期设计”“篮式试验”“生物标志物试验”

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核心策略：6 条研究路径

并行执行 6 个研究方向。各路径的详细步骤见 STUDY_DESIGN_PROCEDURES.md。

Trial Design Query
|
+-- PATH 1: Patient Population Sizing
|   Disease prevalence, biomarker prevalence, geographic distribution,
|   eligibility criteria impact, enrollment projections
|
+-- PATH 2: Biomarker Prevalence & Testing
|   Mutation frequency, testing availability, turnaround time,
|   cost/reimbursement, alternative biomarkers
|
+-- PATH 3: Comparator Selection
|   Standard of care, approved comparators, historical controls,
|   placebo appropriateness, combination therapy
|
+-- PATH 4: Endpoint Selection
|   Primary endpoint precedents, FDA acceptance history,
|   measurement feasibility, surrogate vs clinical endpoints
|
+-- PATH 5: Safety Endpoints & Monitoring
|   Mechanism-based toxicity, class effects, organ-specific monitoring,
|   DLT history, safety monitoring plan
|
+-- PATH 6: Regulatory Pathway
    Regulatory precedents (505(b)(1), 505(b)(2)), breakthrough therapy,
    orphan drug, fast track, FDA guidance

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报告结构（14 个章节）

创建 [INDICATION]_trial_feasibility_report.md，包含全部 14 个章节。可填写字段的完整模板见 REPORT_TEMPLATE.md。

1. 执行摘要 - 可行性评分、关键发现、是否推进建议
2. 疾病背景 - 患病率、发病率、标准治疗（SOC）、未满足需求
3. 患者群体分析 - 基础患者群体、生物标志物筛选、资格筛选流程、入组人数预测
4. 生物标志物策略 - 主要生物标志物、备选方案、检测流程
5. 终点选择与依据 - 主要／次要／探索性终点、统计学考量
6. 对照方案分析 - 标准治疗（SOC）、试验设计方案（单臂、随机或非劣效）、药物获取
7. 安全性终点与监测计划 - DLT 定义、基于作用机制的毒性、器官监测、SMC
8. 研究设计建议 - 阶段、设计类型、方案示意、资格标准、治疗计划、评估时间表
9. 入组与研究中心策略 - 研究中心选择、入组人数预测、招募策略
10. 监管路径 - FDA 路径、先例、IND 前会议、IND 时间表
11. 预算与资源考量 - 成本驱动因素、时间表、FTE 需求
12. 风险评估 - 可行性风险、科学风险、缓解策略
13. 成功标准与是否推进决策 - I/II 期标准、中期分析、可行性评分卡
14. 建议与后续步骤 - 最终建议、通往 IND 的关键路径、备选设计

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按研究路径划分的工具参考

路径 1：患者群体规模估算

• OpenTargets_get_disease_id_description_by_name - 疾病查询
• OpenTargets_get_diseases_phenotypes_by_target_ensembl - 患病率数据
• ClinVar_search_variants - 生物标志物突变频率
• gnomad_search_variants - 群体等位基因频率
• PubMed_search_articles - 流行病学文献
• search_clinical_trials - 根据既往试验评估入组可行性

路径 2：生物标志物患病率与检测

• ClinVar_get_variant_details - 变异致病性
• COSMIC_search_mutations - 癌症特异性突变频率
• gnomad_get_variant - 群体遗传学
• PubMed_search_articles - CDx 检测性能、指南

路径 3：对照方案选择

• drugbank_get_drug_basic_info_by_drug_name_or_id - 药物信息
• drugbank_get_indications_by_drug_name_or_drugbank_id - 已批准适应症
• drugbank_get_pharmacology_by_drug_name_or_drugbank_id - 作用机制
• FDA_OrangeBook_search_drug - 仿制药可获得性
• OpenFDA_get_approval_history - 批准详情
• search_clinical_trials - 历史对照数据

路径 4：终点选择

• search_clinical_trials - 先例试验及所用终点
• PubMed_search_articles - FDA 接受情况记录、终点验证
• OpenFDA_get_approval_history - 按适应症划分的已批准终点

路径 5：安全性终点与监测

• drugbank_get_pharmacology_by_drug_name_or_drugbank_id - 作用机制毒性
• FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name - FDA 黑框警告
• FAERS_search_reports_by_drug_and_reaction - 真实世界不良事件
• FAERS_count_reactions_by_drug_event - 不良事件频率
• FAERS_count_death_related_by_drug - 严重结局
• PubMed_search_articles - DLT 定义、监测策略

路径 6：监管路径

• OpenFDA_get_approval_history - 先例审批
• PubMed_search_articles - 突破性疗法认定、FDA 指南
• search_clinical_trials - 监管先例（加速批准）

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快速入门示例

from tooluniverse import ToolUniverse

tu = ToolUniverse()
tu.load_tools()

# Example: EGFR+ NSCLC trial feasibility
# Step 1: Disease prevalence
disease_info = tu.tools.OpenTargets_get_disease_id_description_by_name(
    diseaseName="non-small cell lung cancer"
)
# Returns HPO phenotypes only, not prevalence figures; get prevalence from literature
prevalence = tu.tools.OpenTargets_get_associated_phenotypes_by_disease_efoId(
    efoId=disease_info['data']['search']['hits'][0]['id']
)

# Step 2: Biomarker prevalence
variants = tu.tools.ClinVar_search_variants(gene="EGFR", significance="pathogenic")

# Step 3: Precedent trials
trials = tu.tools.ClinicalTrials_search_studies(
    condition="EGFR positive non-small cell lung cancer",
    filter_status="COMPLETED", filter_phase="PHASE2"
)

# Step 4: Standard of care comparator
soc = tu.tools.FDA_OrangeBook_search_drug(generic_name="osimertinib")

# Compile into feasibility report...

完整的 6 条路径 Python 工作流和用例示例，请参阅 WORKFLOW_DETAILS.md。

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后续步骤

完成此可行性评估后，使用 tooluniverse-clinical-trial-protocol 将 6 个维度的发现（终点、受试者人群、对照、效应量、持续时间、监管路径）转化为实际的方案文档——包括完整的 ICH E6(R2)/FDA 风格章节，以及实际的样本量计算。该技能使用本报告的输出，而不是重新推导可行性。

与其他技能集成

• tooluniverse-drug-research：研究作用机制、临床前数据
• tooluniverse-disease-research：深入研究疾病生物学
• tooluniverse-target-research：验证药物靶点、必需性
• tooluniverse-pharmacovigilance：对照药物的上市后安全性
• tooluniverse-precision-oncology：生物标志物生物学、耐药机制

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程序化访问（工具之外）

当 ToolUniverse 工具返回的试验元数据有限时，可直接使用 ClinicalTrials.gov v2 API：

import requests, pandas as pd

# Search with pagination (all lung cancer immunotherapy trials with results)
all_studies = []
token = None
while True:
    params = {"query.cond": "lung cancer", "query.intr": "immunotherapy",
              "filter.overallStatus": "COMPLETED", "filter.results": "WITH_RESULTS", "pageSize": 100}
    if token: params["pageToken"] = token
    resp = requests.get("https://clinicaltrials.gov/api/v2/studies", params=params).json()
    all_studies.extend(resp.get("studies", []))
    token = resp.get("nextPageToken")
    if not token: break

# Extract structured data
rows = []
for s in all_studies:
    proto = s.get("protocolSection", {})
    rows.append({
        "nctId": proto.get("identificationModule", {}).get("nctId"),
        "title": proto.get("identificationModule", {}).get("briefTitle"),
        "enrollment": proto.get("designModule", {}).get("enrollmentInfo", {}).get("count"),
        "phase": proto.get("designModule", {}).get("phases", [None])[0] if proto.get("designModule", {}).get("phases") else None,
    })
df = pd.DataFrame(rows)

# FDA drug approval history
drug = "pembrolizumab"
fda = requests.get(f"https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json?search=openfda.brand_name:{drug}&limit=10").json()

有关分页、错误处理和批量下载模式，请参阅 tooluniverse-data-wrangling 技能。

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参考文件

文件	内容
REPORT_TEMPLATE.md	包含可填写字段的完整 14 节报告模板
STUDY_DESIGN_PROCEDURES.md	6 条研究路径各自的详细步骤
WORKFLOW_DETAILS.md	完整的 Python 示例工作流和 5 个用例摘要
BEST_PRACTICES.md	最佳实践、常见陷阱、输出格式要求
EXAMPLES.md	其他示例
QUICK_START.md	快速入门指南

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版本信息

• 版本：1.0.0
• 最后更新：2026 年 2 月
• 兼容版本：ToolUniverse 0.5+
• 重点：I/II 期早期临床开发