tooluniverse-drug-regulatory

药品监管研究

监管状态因司法管辖区而异。 FDA 批准不等于 EMA 批准——请核实用户所问的具体市场。仿制药能否上市取决于专利到期和监管批准两项条件——专利可能已到期，但尚无 ANDA 提交或获批。即使专利到期，独占权代码（NCE、ODE、PED）仍可能阻止仿制药上市；在得出仿制药可以上市的结论前，务必先查询 FDA_OrangeBook_get_exclusivity。505(b)(2) NDA 并非仿制药——它需要自己的临床数据，并获得独立的独占期。

查询，不要猜测：切勿假定 NDA 编号、独占日期或 ATC 代码——务必调用 FDAGSRS、Orange Book 和 RxClass 工具检索当前数据；监管状态会随着新批准和到期而变化。

药品监管情报：识别 FDA 物质、按治疗类别对药品进行分类、核查批准和仿制药状态、检索说明书章节并查找临床试验。

适用场景

• “司美格鲁肽的 FDA 监管状态是什么？”
• “Humira 有仿制药吗？”
• “二甲双胍属于哪个 ATC 类别？”
• “获取布洛芬药品说明书中的不良反应”
• “Eliquis 的专利何时到期？”
• “列出 ACE 抑制剂类别中的所有药品”
• “查找阿达木单抗生物类似药的临床试验”

不适用场景（请改用其他技能）

• 药物相互作用 -> 使用 tooluniverse-drug-drug-interaction
• 药物基因组学 / 基因型指导的剂量 -> 使用 tooluniverse-pharmacogenomics
• 药物作用机制 / 靶点结合 -> 使用 tooluniverse-drug-mechanism-research
• 药物再利用 / 新适应症 -> 使用 tooluniverse-drug-repurposing

---

工作流概览

Input (drug name / brand name / UNII)
  |
  v
Phase 1: Substance Identification  -- FDAGSRS_search_substances, FDAGSRS_get_substance
  |
  v
Phase 2: Drug Classification       -- RxClass_get_drug_classes, RxClass_find_classes
  |
  v
Phase 3: Approval & Generic Status -- FDA_OrangeBook_search_drug, FDA_OrangeBook_check_generic_availability
  |
  v
Phase 4: Patent & Exclusivity      -- FDA_OrangeBook_get_patent_info, FDA_OrangeBook_get_exclusivity
  |
  v
Phase 5: Label Parsing             -- DailyMed_parse_adverse_reactions, DailyMed_parse_dosing, etc.
  |
  v
Phase 6: Clinical Trials           -- search_clinical_trials
  |
  v
Phase 7: Pharmacovigilance         -- FAERS_count_reactions_by_drug_event (param: medicinalproduct)
  |
  v
Phase 8: Literature & Approval     -- PubMed_search_articles, OpenFDA_get_approval_history, RxNorm_get_drug_names

补充工具（不属于核心阶段，但很有用）：

• OpenFDA_get_approval_history — 完整的 FDA 申报 / 批准历史（需要 operation 参数）
• FAERS_count_reactions_by_drug_event — 按报告数量排列的主要不良事件（参数：medicinalproduct，全大写）
• RxNorm_get_drug_names — 将药品名称解析为 RXCUI 和商品名
• drugbank_vocab_search — 查询 DrugBank ID、CAS、UNII
• PubMed_search_articles — 监管和临床文献

---

阶段 1：物质识别（FDAGSRS）

FDAGSRS_search_substances：query（字符串，必填——药品名称、UNII、InChIKey 或分子式）、substance_class（字符串，可选：“chemical”/“protein”/“nucleic acid”/“polymer”/“mixture”）、limit（整数，1-50，默认 10）。 返回 {status, data: [{uuid, unii, name, substanceClass, status, formula, smiles, synonyms, xrefs}], metadata: {query, total, returned, substance_class_filter}}（data 为列表）。

• xrefs（字典）包含该物质的交叉引用（DrugBank ID、ATC 代码、CAS 编号等）。
• 在调用 FDAGSRS_get_substance 前，用此工具获取官方 UNII 标识符。

FDAGSRS_get_substance：unii（字符串，必填，10 个字符的 FDA UNII 代码）。 返回完整的物质记录，包括所有别名、名称、结构和交叉引用。

• 提供所有已注册名称（INN、USAN、商品名、化学名称）的权威列表。

FDAGSRS_get_structure：unii（字符串，必填）。 返回 {status, data: {smiles, formula, inchikey, molfile, molecular_weight, stereochemistry, optical_activity}}。

• 仅适用于化学物质；用于生物制品、混合物和聚合物时会返回错误。

# Full substance lookup workflow
search = tu.tools.FDAGSRS_search_substances(query="semaglutide")
unii = search["data"][0]["unii"]
full = tu.tools.FDAGSRS_get_substance(unii=unii)

---

第 2 阶段：药物分类（RxClass）

RxClass_get_drug_classes：drug_name（字符串，药物名称）、rxcui（字符串，RxNorm RXCUI——可替代 drug_name）、rela_source（字符串，可选："ATC"/"FDASPL"/"MESH"/"VA"）、limit（整数，默认值 20）。 返回 {status, data: [{classId, className, classType, rxcui, drugName, tty, rela, relaSource}], metadata}（data 为列表）。

• 除非通过 rela_source 筛选某一个分类系统，否则会返回所有分类系统。
• class_type 的取值："ATC1-4"、"EPC"（FDA 已确立的药理学类别）、"MoA"、"VA"、"MESH"。
• 用于查找药物的 ATC 代码、药理学类别和作用机制标签。

RxClass_find_classes：query（字符串，必填，关键词，例如 "beta blocker"）、class_type（字符串，可选："ATC1-4"/"EPC"/"MoA"）、limit（整数，默认值 20）。 返回 {status, data: [{classId, className, classType}]}（列表；classType 显示分类系统：ATC1-4、EPC、MOA、DISPOS 等）。

• 需要在调用 RxClass_get_class_members 前查找类别 ID 时使用。

RxClass_get_class_members：class_id（字符串，必填，例如 "M01AE"）、rela_source（字符串，可选："ATC"/"FDASPL"）、ttys（字符串，可选："IN" 表示成分）、limit（整数，默认值 50）。 返回 {status, data: [{rxcui, name, tty}]}。

• rela_source 必须与类别所属的分类系统匹配：默认值 ATC 只会列出 ATC 代码（例如 A02BC）的成员。对于 EPC/MoA 类别 ID（例如 N0000175525），请传入 rela_source="DAILYMED"（或 "FDASPL"）；使用默认值时会返回空列表。
• ttys="IN" 会将结果限制为活性成分级条目（推荐）。

# Find all proton pump inhibitors
classes = tu.tools.RxClass_find_classes(query="proton pump inhibitor", class_type="EPC")
class_id = classes["data"][0]["classId"]  # N0000175525 (EPC class)
members = tu.tools.RxClass_get_class_members(class_id=class_id, rela_source="DAILYMED", ttys="IN")

---

第 3 阶段：批准与仿制药状态（FDA 橙皮书 / 紫皮书）

橙皮书涵盖小分子药物；生物制剂和生物类似药（例如“阿达木单抗有生物类似药吗”）完全收录在另一个 FDA 列表中——这类药物请使用 FDAPurpleBook_search_products，而不要使用不收录这类药物的橙皮书。

FDA_OrangeBook_search_drug：brand_name（字符串）、generic_name（字符串）、application_number（字符串）、limit（整数，默认值 10）。 返回 {status, data: {products: [{brand_name, generic_name, dosage_form, strength, te_code, application_number, approval_date}]}}。

• 使用品牌名（大写）或通用名查找 NDA/ANDA 编号和批准信息。
• te_code：治疗等效性代码（例如 "AB" = 治疗等效）。

FDA_OrangeBook_check_generic_availability：brand_name（字符串）、generic_name（字符串）。 返回 {status, data: {reference_listed_drug, generics_available: bool, generics_count, generic_products: [...]}}。

• 用于回答“有仿制药吗？”这类问题的主要工具。

FDA_OrangeBook_get_te_code：除 brand_name/application_number 外没有特殊参数。 返回用于评估可替代性的治疗等效性代码。

FDA_OrangeBook_get_approval_history：application_number（字符串，例如 "NDA020402"）。 返回按时间顺序排列的批准历史记录，包括补充批准和标签变更。

# Check generic availability
result = tu.tools.FDA_OrangeBook_check_generic_availability(brand_name="LIPITOR")
# result["data"]["generics_available"] -> True
# result["data"]["generics_count"] -> N

---

第 4 阶段：专利与独占期

FDA_OrangeBook_get_patent_info：application_number（字符串）、brand_name（字符串）。 返回专利信息。注意：完整专利号和到期日期需要使用橙皮书数据文件。

FDA_OrangeBook_get_exclusivity：application_number（字符串）、brand_name（字符串）。 返回 {status, data: {exclusivities: [{exclusivity_code, exclusivity_date, description}]}}。

• exclusivity_code 的取值："NCE"（新化学实体，5 年）、"ODE"（孤儿药，7 年）、"PED"（儿科，6 个月）、"NP"（新产品）、"M"（新剂型）。

---

阶段 5：标签解析（DailyMed）

所有 DailyMed 解析工具都接受 setid（SPL Set ID UUID）或 drug_name（自动查询）。 如果不知道 setid，建议使用 drug_name。

DailyMed_parse_adverse_reactions：setid 或 drug_name。返回结构化的不良反应表，包含发生频率和严重程度。

DailyMed_parse_dosing：setid 或 drug_name。返回剂量与给药章节（剂量、给药方案、肾功能／肝功能调整）。

DailyMed_parse_contraindications：setid 或 drug_name。返回禁忌症章节。

DailyMed_parse_drug_interactions：setid 或 drug_name。返回药物相互作用章节，并提供临床处理建议。

DailyMed_parse_clinical_pharmacology：setid 或 drug_name。返回 PK/PD 数据（Cmax、AUC、半衰期、蛋白结合、代谢途径）。

DailyMed_search_spls：drug_name（字符串），返回该药物的 SPL Set ID。需要显式查找 setid 时使用。

# Parse adverse reactions for apixaban
ae = tu.tools.DailyMed_parse_adverse_reactions(drug_name="apixaban")

---

阶段 6：临床试验

search_clinical_trials：condition（字符串）、intervention（字符串）、query_term（字符串）、pageSize（整数，别名：max_results/limit）、overall_status（数组，别名：status）。 返回 {status, data: {studies: [{NCT ID, brief_title, brief_summary, overall_status, phase}], total_count}}。

• 药物名称使用 intervention，疾病使用 condition。
• 使用 overall_status=["RECRUITING"] 筛选正在招募受试者的试验。
• 即使存在结果，total_count 也可能为 None；请检查 len(studies) > 0。

# Find recruiting trials for a biosimilar
trials = tu.tools.search_clinical_trials(
    intervention="adalimumab biosimilar",
    overall_status=["RECRUITING"],
    pageSize=10
)

---

示例工作流

工作流 1：药物完整监管概况

1. FDAGSRS_search_substances(query="apixaban")
   -> UNII, substance class, ATC/DrugBank cross-refs

2. RxClass_get_drug_classes(drug_name="apixaban", rela_source="ATC")
   -> ATC code B01AF02 (direct factor Xa inhibitor)

3. FDA_OrangeBook_search_drug(brand_name="ELIQUIS")
   -> NDA206518, approval date, TE code

4. FDA_OrangeBook_check_generic_availability(brand_name="ELIQUIS")
   -> Generic availability status

5. FDA_OrangeBook_get_exclusivity(brand_name="ELIQUIS")
   -> Exclusivity codes and expiration dates

6. DailyMed_parse_adverse_reactions(drug_name="apixaban")
   -> Bleeding rates and other AEs from label

工作流 2：列出某治疗类别中的所有药物

1. RxClass_find_classes(query="ACE inhibitor", class_type="EPC")
   -> class_id for "Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor"

2. RxClass_get_class_members(class_id=<id>, ttys="IN")
   -> All ACE inhibitors (enalapril, lisinopril, ramipril, etc.)

3. For each drug: RxClass_get_drug_classes(drug_name=drug)
   -> Confirm ATC code and additional classifications

工作流 3：药品标签审查

1. DailyMed_parse_adverse_reactions(drug_name="metformin")
   -> AE frequencies (GI: lactic acidosis, nausea, diarrhea)

2. DailyMed_parse_contraindications(drug_name="metformin")
   -> eGFR thresholds, renal impairment contraindications

3. DailyMed_parse_drug_interactions(drug_name="metformin")
   -> Iodinated contrast, carbonic anhydrase inhibitor interactions

4. DailyMed_parse_clinical_pharmacology(drug_name="metformin")
   -> Half-life, renal clearance, bioavailability

---

常见错误

• Orange Book 的 brand_name 必须为大写（例如 "LIPITOR"）
• FDAGSRS_get_substance 需要 UNII，而非药物名称——请先调用 FDAGSRS_search_substances
• FDAGSRS_get_structure 仅适用于化学物质，不适用于生物制品
• RxClass_get_class_members：传入 ttys="IN"，以限定为活性成分
• search_clinical_trials 的 overall_status 必须是数组：["RECRUITING"]

---

推理框架

解读指南

审批途径：505(b)(1) NDA 是完整的新药申请，包含申办方提供的完整安全性／有效性数据。505(b)(2) NDA 部分依赖已发表文献或 FDA 对已获批药物的认定（常见于新剂型、给药途径变更）。ANDA（简化新药申请）是仿制药审批途径，只要求与参比制剂具有生物等效性。

Orange Book 专利与独占权：NCE（新化学实体）独占权提供 5 年数据保护。ODE（孤儿药独占权）提供 7 年保护。PED（儿科）在现有专利／独占权期限上增加 6 个月。TE 代码为 "AB" 表示仿制药在治疗上等效且可替代。没有 TE 代码或代码为 "BX" 表示尚未确定其可替代性。

DailyMed 标签章节："Adverse Reactions"（不良反应）章节区分临床试验发生率（受控）与上市后报告（非受控，仅作为信号）。"Contraindications"（禁忌症）为绝对禁忌；"Warnings and Precautions"（警告和注意事项）则为有条件的风险。"Clinical Pharmacology"（临床药理学）提供 PK 参数（Cmax、AUC、半衰期），这些参数对评估药物相互作用和给药方案至关重要。

综合问题

完整的药物监管报告应回答：

1. 当前 FDA 批准状态和审批途径是什么（NDA、ANDA 还是 505(b)(2)）？
2. 是否有仿制药等效品？其治疗等效性评级是什么？
3. 重要专利和独占权何时到期（或是否已经到期）？
4. 该药物属于哪个药物类别（ATC、EPC、MoA）？同类药物有哪些？
5. 标签中临床意义最重大的不良反应和禁忌症有哪些？