tooluniverse-drug-repurposing

使用 ToolUniverse 进行药物再利用

使用多种计算策略，系统地识别和评估药物再利用候选药物。

重要：在工具调用中始终使用英文术语。请使用用户的语言作答。

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搜索前的推理

先问：这种药物为什么可能对一种新疾病有效？有三种策略：

• (a) 相同靶点：药物的主要靶点也与新疾病有关。这是最有力的假设——在进行任何其他搜索之前，先使用 OpenTargets 检查该靶点在两种疾病中是否都有遗传证据。
• (b) 脱靶活性：该药物具有与新疾病相关的次要靶点或脱靶效应。检查 ChEMBL 生物活性数据，涵盖该药物的所有已知靶点，而不只是其主要靶点。
• (c) 共享通路：即使靶点本身与遗传关联无关，原适应症和新疾病也可能共享分子通路。使用 Reactome 和 STRING 比较两种疾病之间的通路重叠情况。

每种策略使用不同的工具，证据权重也不同。先确定适用哪种策略，再选择下方对应的工作流。不要不加判断地运行全部三种策略——应根据药物的作用机制，推理哪种策略最合理。

查证，不要猜测：绝不要假定药物作用于某个靶点、某个靶点与疾病相关，或存在通路重叠。使用工具调用验证每一项关联。

核心策略

1. 基于靶点：疾病靶点 -> 找出可调节这些靶点的药物
2. 基于化合物：已批准药物 -> 找出新的疾病适应症
3. 疾病驱动：疾病 -> 靶点 -> 与现有药物匹配
4. 基于特征：疾病基因表达特征 -> 找出扰动特征能够逆转该特征的药物（基于连接图谱的推理）。当疾病具有表征良好的差异表达特征（例如来自 GEO/TCGA），但没有单一的已验证靶点时使用此策略——此策略无需任何靶点假设，只需上调/下调基因列表。

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工作流概览

Phase 1: Disease & Target Analysis
  Get disease info (OpenTargets), find associated targets, get target details

Phase 2: Drug Discovery
  Search DrugBank, DGIdb, ChEMBL for drugs targeting disease-associated genes
  Get drug details, indications, pharmacology

Phase 3: Safety & Feasibility Assessment
  FDA warnings, FAERS adverse events, drug interactions, ADMET predictions

Phase 4: Literature Evidence
  PubMed, Europe PMC, clinical trials for existing evidence

Phase 5: Scoring & Ranking
  Composite score: target association + safety + literature + drug properties

另请参阅：PROCEDURES.md，了解详细的分步流程和代码模式。

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快速入门

from tooluniverse import ToolUniverse
tu = ToolUniverse()
tu.load_tools()

# Step 1: Get disease targets
disease_info = tu.tools.OpenTargets_get_disease_id_description_by_name(diseaseName="rheumatoid arthritis")
# Response nests ID at data.search.hits[0].id
disease_id = disease_info['data']['search']['hits'][0]['id']
targets = tu.tools.OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId(efoId=disease_id, size=10)

# Step 2: Find drugs for each target
# Response nests targets at data.disease.associatedTargets.rows
rows = targets['data']['disease']['associatedTargets']['rows']
for target in rows[:5]:
    gene = target['target']['approvedSymbol']
    drugs = tu.tools.DGIdb_get_drug_gene_interactions(genes=[gene])

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关键 ToolUniverse 工具

疾病与靶点：

• OpenTargets_get_disease_id_description_by_name - 疾病查询
• OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId - 疾病相关靶点
• UniProt_get_entry_by_accession - 蛋白质详情

药物发现：

• drugbank_get_drug_name_and_description_by_target_name - 按靶点查询药物。参数：query=（不是 target_name=）
• drugbank_get_drug_name_and_description_by_indication - 按适应症查询药物。参数：query=（不是 indication=）
• DGIdb_get_drug_gene_interactions - 药物-基因相互作用。响应路径：data.data.genes.nodes[0].interactions
• ChEMBL_search_drugs / ChEMBL_get_drug_mechanisms - 药物搜索和作用机制（MOA）

专利/IP（USPTO Patent File Wrapper——参见下文的“专利格局检查”）：

• get_patent_overview_by_text_query - 按关键词/标题搜索专利
• get_patent_application_metadata、get_patent_term_adjustment_data、get_patent_continuity_data、get_patent_foreign_priority_data、get_associated_documents_metadata - 按申请号查询单项申请详情

药物信息（所有 DrugBank 工具都使用 query= 作为搜索参数，并支持 case_sensitive=False、exact_match=False、limit=N）：

• drugbank_get_drug_basic_info_by_drug_name_or_id - 基本信息。参数：query="drug_name"
• drugbank_get_indications_by_drug_name_or_drugbank_id - 已批准适应症。参数：query="drug_name"
• drugbank_get_pharmacology_by_drug_name_or_drugbank_id - 药理学信息。参数：query="drug_name"
• drugbank_get_targets_by_drug_name_or_drugbank_id - 药物靶点。参数：query="drug_name"

安全性：

• FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name - FDA 警告
• FAERS_search_reports_by_drug_and_reaction - 不良事件。参数：medicinalproduct=（不是 drug_name=）
• FAERS_count_death_related_by_drug - 严重结局。参数：medicinalproduct=（不是 drug_name=）
• drugbank_get_drug_interactions_by_drug_name_or_id - 药物相互作用

性质预测：

• ADMETAI_predict_physicochemical_properties / ADMETAI_predict_toxicity - ADMET 和毒性

通路与网络分析：

• ReactomeAnalysis_pathway_enrichment - 通路富集。参数：identifiers="SOD1\nTARDBP\nFUS"（以换行符分隔的字符串，不是数组）
• STRING_get_network - 蛋白质相互作用网络。参数：identifiers="SOD1\rTARDBP\rFUS"（以回车符分隔的字符串），species=9606
• CTD_get_gene_diseases - 精选的基因-疾病关联。参数：input_terms="gene_symbol"（不是 gene_symbol=）

文献与临床试验：

• PubMed_search_articles / EuropePMC_search_articles - 文献搜索
• search_clinical_trials - ClinicalTrials.gov 搜索。使用 condition 指定疾病名称。intervention 筛选条件较严格，可能会遗漏试验——可改用 query_term，以更广泛地匹配药物名称。

中枢神经系统疾病注意事项：对于神经系统适应症（ALS、阿尔茨海默病、帕金森病），应优先考虑能够穿透血脑屏障的候选药物。由于 ADMETAI_predict_BBB_penetrance 可能需要安装 tooluniverse[ml] 附加组件，可使用 ChEMBL 分子性质（MW < 500、PSA < 90）作为血脑屏障穿透能力的替代指标。还应考虑给药途径（对于吞咽困难的患者，优先选择口服给药）以及临床前模型中的性别特异性效应。

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评分与决策框架

再利用可行性评分（0-100）

类别	分值	评分标准
靶点关联性	0-40	40：靶点有疾病相关的遗传证据（GWAS、罕见变异）；25：靶点位于疾病相关通路中（Reactome、KEGG）；15：靶点在疾病组织中呈差异表达；5：靶点与疾病基因共享一个 GO 术语
安全性特征	0-30	30：FDA 批准的药物，无黑框警告，安全记录明确；20：FDA 批准，且警告可管理；10：有 II 期及以上数据，安全性可接受；0：仅有临床前数据或存在严重安全性信号
文献证据	0-20	20：存在针对新适应症的 II 期及以上试验；15：病例报告或回顾性研究显示疗效；10：有临床前体内证据（动物模型）；5：仅有体外证据；0：没有既往证据
药物特性	0-10	10：口服、生物利用度高、可获得 IP；5：注射剂或治疗窗较窄；0：药代动力学较差或制剂存在挑战

分类：

• 80-100：强有力的候选药物——进入临床评估
• 60-79：前景良好——值得进行临床前验证或回顾性研究
• 40-59：推测性候选药物——需要大量补充证据
• <40：较弱——若无新的机制学见解，很可能不值得继续研究

再利用证据分级

等级	定义	行动
E1（临床）	针对新适应症的现有临床试验（任意阶段）	高优先级——查看试验结果
E2（流行病学）	显示获益的回顾性／观察性数据	中优先级——设计前瞻性研究
E3（临床前）	针对新适应症的动物模型证据	常规优先级——验证作用机制
E4（计算）	仅有靶点重叠、网络邻近性或分子相似性	低优先级——需要实验验证

如何解读和综合结果

完成阶段 1-4 后，通过回答以下问题进行综合分析：

1. 该靶点在这种疾病中的作用是否已得到验证？ 查看 OpenTargets 关联评分（>0.5 = 强）。与遗传证据（GWAS 命中、罕见变异研究）交叉核对。如果靶点关联仅处于通路层面，再利用假设就具有推测性。

2. 该药物在可达到的剂量下是否确实能作用于该靶点？ 查看 ChEMBL 中的 IC50/Ki 值。如果该药物对新靶点的亲和力比对原靶点弱 >10 倍，那么在安全剂量下不太可能产生临床疗效。

3. 安全边际有多大？ 比较新适应症所需剂量与已批准剂量。如果需要更高剂量，原适应症的安全性数据可能不适用。

4. 是否有既往临床证据？ 针对新适应症的 II 期试验（即使失败）也比 100 条计算预测更有参考价值。首先检查 search_clinical_trials。

5. 竞争格局如何？ 如果该疾病已有更好的药物，再利用的价值就很小。查看 DrugBank 中已批准疗法的适应症。

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最佳实践

1. 首先检查临床试验：search_clinical_trials(condition="[disease]", intervention="[drug]") —— 如果已有相关试验，就从那里开始
2. 用遗传学验证靶点：遗传证据（GWAS、罕见变异）是预测药物研发成功与否的最有力指标
3. 安全第一：优先考虑安全性特征已知的获批药物
4. 剂量很重要：如果一种药物必须达到获批剂量的 100 倍才能作用于疾病靶点，就不适合作为药物再利用候选
5. 机制胜过相关性：仅凭网络邻近性还不够——要解释药物为何有效
6. 考虑知识产权和剂型：仿制药更容易用于药物再利用，但更难为试验筹集资金。请参阅下文“专利格局检查”，核实知识产权状态，不要因为药物年代久远或在某个市场已成为仿制药，就假定其专利已到期——专利期限调整和继续申请可能使保护期远超名义上的 20 年期限。

专利格局检查（USPTO）

在优先考虑药物再利用候选药物之前，请检查新的用途（或化合物本身）是否已被有效专利主张。以下 6 个工具封装了 USPTO 专利档案 API：

工具	用途
get_patent_overview_by_text_query	按关键词／标题搜索，例如 applicationMetaData.inventionTitle:"your drug or use"
get_patent_application_metadata	按申请号获取一项申请的完整元数据（申请／授权日期、CPC 分类）
get_patent_term_adjustment_data	专利期限调整（PTA）——在名义上的 20 年期限之外额外授予了多少保护时间
get_patent_continuity_data	母案／子案继续申请关系——通过继续申请，化合物的保护期可能远超原始申请日期
get_patent_foreign_priority_data	外国优先权主张（适用于全球知识产权格局分析，不仅限于美国）
get_associated_documents_metadata	该申请的相关公开文件／授权信息

需要 USPTO_API_KEY（免费，可在 https://data.uspto.gov/myodp 注册）。没有有效密钥时，每次调用都会返回 HTTP 403——已在线验证：get_patent_overview_by_text_query 和 get_patent_application_metadata 均返回 HTTP Error: 403，并附有 USPTO 自己的说明：403 表示密钥遭拒（无效，或新签发的密钥仍在激活中），而非查询格式错误。对于特定专利号，404 表示该专利不在专利档案数据集的覆盖范围内，并不代表工具无法使用。

工作流：使用 get_patent_overview_by_text_query 按药物／化合物名称或标题关键词搜索（将多词短语用转义的双引号括起来进行精确匹配）→ 从搜索结果中获取一个 applicationNumberText → 提取专利期限调整和继续申请数据，以查看实际剩余保护期，因为继续申请和 PTA 都会使实际到期日比按名义授权日期 + 20 年计算得出的日期更晚。基础化合物专利看似已到期的药物，仍可能受用途专利或剂型继续申请的保护——在认定某化合物无需许可即可用于药物再利用之前，务必检查继续申请数据。

基于特征的药物再利用（LINCS / L1000FWD）

对于策略 4，反转疾病本身的基因表达特征，而不是围绕单个靶点进行推理：

工具	用途
LINCS_search_signatures(drug_name=..., cell_line=..., limit=...)	查找已知药物的现有 L1000 / 其他检测扰动特征——可用于在将候选化合物与疾病特征进行比较之前，确认该化合物自身的转录组印迹
LINCS_list_libraries(keyword=..., limit=...)	浏览 LINCS SigCom 的 431+ 个特征库（L1000 表达、激酶分析、细胞生长抑制、蛋白质组学），为特定问题找到合适的检测类型
L1000FWD_sig_search(up_genes=[...], down_genes=[...], n_results=..., mode=...)	核心连接图查询：提交疾病中上调 / 下调的差异表达基因列表，获取其 L1000 扰动特征与疾病特征负相关（候选药物再利用命中）或正相关（机制模拟物）的药物

工作流：先得出疾病的上调 / 下调基因集（例如，来自已发表的差异表达分析、GEO 数据集，或本仓库的 tooluniverse-rnaseq-deseq2 输出）→ L1000FWD_sig_search(up_genes=disease_up, down_genes=disease_down, mode="reverse") → 每个命中结果都会返回 combined_scores/pvals/qvals——按分数排序，并将排名靠前的反转命中视为 E4（计算）候选项；它仍需像其他策略一样接受靶点验证和剂量可行性审查，不能将其视为绕过这些步骤的捷径。通过 LINCS_search_signatures(drug_name=<hit>) 交叉核查任何有希望的命中，直接查看其特征，而不要只相信连接分数。

已验证可正常使用：LINCS_search_signatures(drug_name="vorinostat") 和 L1000FWD_sig_search 均会返回真实的非空结果——这是一种可用、可查询的策略，而不是占位内容。

跨知识图谱查询（NCATS Biomedical Data Translator）

如需快速一次性扫描约 15 个知识提供方（而不是逐个查询 OpenTargets / ChEMBL / Reactome），NCATS Translator 工具提供了符合 biolink 标准的替代方案：

工具	用途
NCATSTranslator_resolve_entity(name=..., biolink_type=...)	通过 SRI Name Resolution 将自由文本解析为 Translator 标准化的 CURIE（例如，name="Alzheimer disease" → curie="MONDO:0004975"）
NCATSTranslator_query_associations(entity_id=..., target_category=..., predicate=...)	通过 Aragorn 推理器进行单跳 biolink 查询——例如，entity_id="MONDO:0004975"、target_category="ChemicalEntity"、predicate="treats" 会返回按分数排序的候选治疗方案，并提供来源 / 出版物数量溯源信息

已验证可正常使用：resolve_entity(name="Alzheimer disease") → MONDO:0004975；query_associations(entity_id="MONDO:0004975", target_category="ChemicalEntity", predicate="treats") → 返回真实的排序命中结果（例如，CHEBI:87631“statin”，分数约为 0.9）。这适合作为策略 (c) 式的广度检查——可在早期低成本运行，但其排序“分数”属于 E4（计算）证据，与其他网络邻近性信号一样，不能替代上述靶点遗传学 / ChEMBL 亲和力 / 临床试验验证步骤。

计算流程：药物-靶点剂量可行性检查

如果一种药物只有在达到已批准剂量的 100 倍时才能作用于新靶点，那么它就不是可行的药物再利用候选项。在确定药物-靶点配对后，使用此流程：

# Drug-target dose feasibility analysis
# Uses ChEMBL bioactivity data from ToolUniverse
from tooluniverse import ToolUniverse

tu = ToolUniverse()
tu.load_tools()

def check_dose_feasibility(drug_name, original_target, new_target):
    """
    Compare drug's potency at original vs new target.
    If new_target IC50 > 10x original_target IC50, flag as unlikely feasible.
    """
    # Get bioactivity for original target
    orig = tu.run_one_function({
        'name': 'ChEMBL_search_activities',
        'arguments': {
            'molecule_chembl_id': drug_name,  # or search first
            'target_chembl_id': original_target,
            'limit': 10
        }
    })

    # Get bioactivity for new target
    new = tu.run_one_function({
        'name': 'ChEMBL_search_activities',
        'arguments': {
            'molecule_chembl_id': drug_name,
            'target_chembl_id': new_target,
            'limit': 10
        }
    })

    # Extract IC50/Ki values and compare
    # If new target requires >10x concentration → NOT FEASIBLE at safe doses
    # If new target is within 3x → PROMISING
    # If new target is within 1x → STRONG candidate
    pass  # Parse actual values from results

# Alternative: Quick Cmax check
# If published Cmax at approved dose < IC50 for new target → NOT FEASIBLE
# Cmax data can be found in:
#   - DrugBank pharmacology section
#   - DailyMed clinical pharmacology section
#   - PubMed PK studies

关键原则：药物再利用失败最常见的原因是新靶点处的药物暴露不足。始终检查药物在已批准剂量下的浓度是否达到新靶点的 IC50。

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故障排除

问题	解决方案
未找到疾病	尝试同义词或通过 EFO ID 查找
没有针对该靶点的药物	检查 HUGO 命名规范，扩展到通路级别，尝试相似靶点
专利工具返回 HTTP 403	USPTO_API_KEY 缺失或无效，或者新签发的密钥仍在激活中——请在 https://data.uspto.gov/myodp 验证；这不是查询问题
专利工具针对已知专利返回 HTTP 404	该专利不在 Patent File Wrapper 数据集的覆盖范围内，并非查询有误
文献不足	改为搜索药物类别，检查临床前研究或动物研究
安全性数据不可用	该药物可能未获美国批准，请查看 EMA 或临床试验安全性信息

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参考文件

• REFERENCE.md - 详细参考文档
• EXAMPLES.md - 药物再利用分析示例
• PROCEDURES.md - 附代码的分步流程
• REPORT_TEMPLATE.md - 输出报告模板
• 相关技能：disease-intelligence-gatherer、chemical-compound-retrieval、tooluniverse-sdk