tooluniverse-drug-research

药物研究策略

使用 ToolUniverse 的 50 多种工具，对化学数据库、临床试验、不良事件、药物基因组学和文献进行全面的药物调查。

核心原则：

1. 报告优先——先创建报告文件，再逐步填充内容
2. 先消除化合物歧义——研究前先确定标识符
3. 引用要求——每项事实都必须附带行内来源归属
4. 证据分级——根据证据强度（T1-T4）对论断分级
5. 必须完整——所有章节都必须存在，即使标注为“无可用数据”
6. 优先使用英文查询——调用工具时始终使用英文药物/化合物名称，即使用户使用其他语言。仅在必要时尝试原语言词条作为备用。使用用户的语言作答

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查找，不要猜测

有人询问某种药物时，先查询 ChEMBL/PubChem/DailyMed。不要猜测作用机制、靶点或副作用——先查找相关信息。对某项事实不确定时，首先应想到用工具搜索，而不是仅凭记忆加深推理。

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药物作用机制推理

调查药物的作用机制时，追溯完整的因果链：

1. 靶点结合——药物结合哪些蛋白质？其亲和力/选择性如何？
2. 分子效应——结合会抑制、激活还是调节靶点的功能？
3. 通路后果——下游哪些信号或代谢通路发生改变？
4. 细胞表型——细胞层面会发生哪些变化（增殖、凋亡、分泌）？
5. 生理结局——细胞效应如何转化为患者的治疗获益？

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工作流概览

1. 报告优先（必须遵循）

不要向用户展示搜索过程或工具输出。应当：

1. 先创建报告文件——[DRUG]_drug_report.md，其中包含全部 11 个章节标题和 [Researching...] 占位内容。完整模板见 REPORT_TEMPLATE.md。
2. 逐步更新报告——查询每个工具后，将占位内容替换为研究发现。
3. 使用所有相关工具——针对每种数据类型查询多个数据库，并交叉比对不同来源。

2. 引用要求（必须遵循）

每条信息都必须注明来源。使用行内引用：

*Source: PubChem via `PubChem_get_compound_properties_by_CID` (CID: 4091)*

3. 渐进式写作工作流

Step 1:  Create report file with all section headers
Step 2:  Resolve compound identifiers -> Update Section 1
Step 3:  Query PubChem/ADMET-AI/DailyMed SPL -> Update Section 2 (Chemistry)
Step 4:  Query FDA Label MOA + ChEMBL + DGIdb -> Update Section 3 (Mechanism)
Step 5:  Query ADMET-AI tools -> Update Section 4 (ADMET)
Step 6:  Query ClinicalTrials.gov -> Update Section 5 (Clinical)
Step 7:  Query FAERS/DailyMed -> Update Section 6 (Safety)
Step 8:  Query PharmGKB -> Update Section 7 (Pharmacogenomics)
Step 9:  Query DailyMed/Orange Book -> Update Section 8 (Regulatory)
Step 10: Query PubMed/literature -> Update Section 9 (Literature)
Step 11: Synthesize findings -> Update Executive Summary & Section 10
Step 12: Document all sources -> Update Section 11 (Data Sources)

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化合物歧义消除（第 1 阶段）

关键：开始任何研究前，先确认化合物身份。

标识符解析链

1. PubChem_get_CID_by_compound_name(compound_name)
   -> Extract: CID, canonical SMILES, formula

2. ChEMBL_search_molecules(query=drug_name)
   -> Extract: ChEMBL ID, pref_name

3. DailyMed_search_spls(drug_name)
   -> Extract: Set ID, NDC codes (if approved)

4. PharmGKB_search_drugs(query=drug_name)
   -> Extract: PharmGKB ID (PA...)

5. DrugCentral_search(query=drug_name, size=...)
   -> Extract: InChIKey, CAS number, canonical SMILES, cross-referenced FDA/EMA/PMDA approval status in one call

DrugCentral（已实时验证：DrugCentral_search、DrugCentral_get_drug、DrugCentral_get_targets）是有用的第五个消歧来源，也是路径 2（机制与靶点）的快速捷径——DrugCentral_get_targets(chem_id=<InChIKey or ChEMBL ID>) 会直接返回靶点名称／类别，可用于交叉核对（而非替代）本技能在路径 2 中构建的、基于 ChEMBL 活性数据得出的靶点表。真实示例：DrugCentral_search(query="metformin") 返回 InChIKey XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N；对该 InChIKey 调用 DrugCentral_get_targets 会在其靶点中返回 5'-AMP-activated protein kinase。

膳食补充剂不作为处方药收录在 PubChem/ChEMBL/DailyMed/DrugCentral 中——请改查 NIH DSLD。 如果上述解析链中查询结果为零（或者用户显然询问的是非处方维生素／草本／补充剂产品，例如“维生素 D 软糖”或某个具体品牌），请使用 NIHDSLD_search_products(query=<name or brand>) -> NIHDSLD_get_label(product_id=...)，获取每份的完整成分列表，包括含量和每日摄入量百分比。已实时验证：NIHDSLD_search_products(query="vitamin d") 会返回真实产品 20581（“Vitamin D Gummy Vitamins”，Nutrition Now）；NIHDSLD_get_label(20581) 会返回其完整标签（每份 2 颗软糖含 2000 IU 维生素 D，达到每日摄入量的 500%，另含卡路里／碳水化合物／糖），以及 off_market 标记。这是对上述处方药查询路径的补充，而非替代——补充剂没有 FDA 批准／作用机制数据，因此针对补充剂的查询，报告中的大多数其他章节合理地应标为“不适用”。

处理名称歧义

问题	示例	处理方式
盐形式	metformin 与 metformin HCl	列出所有 CID；使用母体化合物
异构体	omeprazole 与 esomeprazole	核实 SMILES；若为不同化合物，则分别列出
前药	enalapril 与 enalaprilat	记录两者；注明转化关系
品牌混淆	同名的不同产品	向用户确认

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研究路径摘要

每条路径的详细工具链和输出示例见 REPORT_GUIDELINES.md。

路径 1：化学性质与 CMC

工具：PubChem properties -> ADMET-AI physicochemical -> ADMET-AI solubility -> DailyMed chemistry/description
输出：理化性质表、Lipinski 评估、QED 评分、盐形式、制剂比较

路径 2：机制与靶点

工具：DailyMed MOA -> ChEMBL activities（不要使用 ChEMBL_get_molecule_targets）-> ChEMBL target details -> DGIdb -> PubChem bioactivity
关键：从活性数据中筛选 pChEMBL >= 6.0，并据此推导靶点。避免使用 ChEMBL_get_molecule_targets。
输出：FDA MOA 文本、包含 UniProt／效力信息的靶点表、选择性特征

路径 3：ADMET 性质

工具：ADMET-AI（生物利用度、BBB、CYP、清除率、毒性）
备用方案：DailyMed clinical_pharmacology + pharmacokinetics + drug_interactions
关键：如果 ADMET-AI 失败，自动使用备用方案。第 4 节绝不能留空。

路径 4：临床试验

工具：search_clinical_trials -> 计算各阶段计数 -> 提取结局／AE -> fda_pharmacogenomic_biomarkers
关键：第 5.2 节必须以表格形式列出按阶段／状态统计的实际数量。

路径 5：上市后安全性

工具：FAERS（反应、严重程度、结局、死亡、年龄）+ DailyMed（DDI、剂量、警告）
关键：包括 FAERS 日期范围、严重程度细分，以及局限性说明段落。

路径 6：药物基因组学

工具：PharmGKB（搜索 -> 详情 -> 注释 -> 指南）
备用方案：DailyMed 药物基因组学章节 + PubMed 文献

路径 7：监管与专利

工具：FDA Orange Book（搜索、批准历史、独占期、专利、仿制药）+ DailyMed（通过 LOINC 编码查询特殊人群）
注意：仅含美国数据；说明 EMA/PMDA 数据的局限性。

路径 8：真实世界证据

工具：ClinicalTrials.gov（观察性研究）+ PubMed（真实世界、登记、监测）

路径 9：比较分析

工具：针对每种对照药物的精简工具链 + 头对头试验搜索 + PubMed 荟萃分析

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FDA 标签核心字段

对于已获批药物，尽早获取以下 DailyMed 章节（获取 set_id 后）：

批次	章节	对应报告
阶段 1	mechanism_of_action、pharmacodynamics、chemistry	章节 2-3
阶段 2	clinical_pharmacology、pharmacokinetics、drug_interactions	章节 4、6.5
阶段 3	warnings_and_cautions、adverse_reactions、dosage_and_administration	章节 6、8.2
阶段 4	pharmacogenomics、clinical_studies、description、inactive_ingredients	章节 5、7

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回退链

主要工具	回退方案	使用时机
PubChem_get_CID_by_compound_name	ChEMBL_search_drugs	PubChem 中没有该名称
ChEMBL_get_molecule_targets	改用 ChEMBL_search_activities	始终避免使用此工具
ChEMBL_get_activity	PubChemBioAssay_get_assay_summary	没有 ChEMBL ID
DailyMed_search_spls	PubChemTox_get_acute_effects	DailyMed 超时
PharmGKB_search_drugs	DailyMed PGx 章节 + PubMed	PharmGKB 不可用
PharmGKB_get_dosing_guidelines	DailyMed pharmacogenomics 章节	PharmGKB API 错误
FAERS_count_reactions_by_drug_event	记录“FAERS 不可用”+ 使用标签中的 AE	API 错误
ADMETAI_*（所有工具）	DailyMed clinical_pharmacology + pharmacokinetics	SMILES 无效或 API 错误

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快速参考：按使用场景分类的工具

使用场景	主要工具	回退方案	证据
名称 -> CID	PubChem_get_CID_by_compound_name	ChEMBL_search_drugs	T1
属性	PubChem_get_compound_properties_by_CID	ADMET-AI 理化性质	T1/T2
FDA 作用机制	DailyMed_parse_clinical_pharmacology（mechanism_of_action）	-	T1
靶点	ChEMBL_search_activities -> ChEMBL_get_target	DGIdb_get_drug_info	T1
ADMET	ADMETAI_predict_*（5 个工具）	DailyMed PK 章节	T2/T1
试验	search_clinical_trials	-	T1
试验结果	extract_clinical_trial_outcomes	-	T1
FAERS	FAERS_count_reactions_by_drug_event	标签中的 adverse_reactions	T1
剂量调整	DailyMed_parse_clinical_pharmacology（dosage、warnings）	-	T1
PGx	PharmGKB_search_drugs	DailyMed PGx + PubMed	T2/T1
标签	DailyMed_search_spls	PubChemTox_get_acute_effects	T1
文献	PubMed_search_articles	EuropePMC_search_articles	不定
监管	FDA_OrangeBook_* 工具	DailyMed 标签数据	T1

请参阅 TOOLS_REFERENCE.md，了解完整工具列表、参数及输入格式要求。

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类型规范化

许多工具要求输入为 字符串。调用 API 前务必转换 ID：

• ChEMBL ID、PubMed ID、NCT ID：将 int 转换为 str
• ADMET-AI 的 SMILES：以列表形式传入 ["SMILES_STRING"]
• FAERS 药物名称：使用大写（例如，"METFORMIN"）
• ChEMBL ID：使用完整格式 "CHEMBL1431"，而非 "1431"
• PharmGKB ID：使用 PA 前缀 "PA450657"，而非 "450657"

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常见使用场景

使用场景	主要章节	简略章节
已获批药物概况	全部 11 个章节	无
研究中的化合物	1、2、3、4、9	5、6、7、8
安全性审查	1、5、6、7、9	2、3、4、8
ADMET 评估	1、2、4	3、5、6、7、8、9
临床开发格局	1、5、9	2、3、4、6、7、8

始终保留所有章节标题，但应根据查询重点和数据可用情况调整详略程度。

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何时不使用此技能

• 靶点研究 -> 使用 target-intelligence-gatherer skill
• 疾病研究 -> 使用 disease-research skill
• 仅文献研究 -> 使用 literature-deep-research skill
• 查询单一属性 -> 直接调用工具
• 结构相似性搜索 -> 直接使用 PubChem_search_compounds_by_similarity

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跨技能参考

如需检查药物相互作用，请运行：python3 skills/tooluniverse-drug-drug-interaction/scripts/pharmacology_ref.py --type interaction --drug1 X --drug2 Y

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其他资源

• 报告模板：REPORT_TEMPLATE.md - 初始文件模板、引用格式、证据评级、评分卡、审计模板
• 报告指南：REPORT_GUIDELINES.md - 详细的分章节说明和输出示例
• 工具参考：TOOLS_REFERENCE.md - 完整的工具列表，包含参数和输入格式
• 验证清单：CHECKLIST.md - 交付前逐节验证
• 示例：EXAMPLES.md - 不同使用场景的详细工作流示例