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基因责任风险评估

评估降低人类基因功能是否可能不安全。解析基因，收集独立的人类和模型系统证据，计算透明的 0–100 责任风险评分，并推荐适当的调节策略。

分数越高，表示所述干预的预测责任风险越大。这是安全性评分，而非靶点疗效或成药性评分。

必需输入

接受基因符号、名称、Ensembl ID 或 UniProt 登录号。同时记录：

• 干预方式：敲除、敲低、降解剂、不可逆抑制剂、可逆抑制剂、抗体或未知；
• 如有提供，记录目标组织和适应症；
• 如有提供，记录期望的抑制程度和持续时间。

若未提供干预方式，则评估完全的全身功能丧失，并醒目注明这一假设。不得将敲除结果默默泛化为部分抑制或组织限制性药理作用。

证据规则

• 推理前先查询基因。不要对含糊不清的标识符评分。
• 优先采用人类因果证据，而非动物模型、筛选、表达或预测。
• 缺失数据应视为未知，绝不可视为安全证据。
• 对每项影响评分的观察结果注明来源和标识符。
• 区分胚系功能丧失、体细胞功能丧失、急性药理作用和慢性药理作用。
• 将 DepMap 视为癌细胞必需性证据，而非正常组织必需性证据。
• 报告相互矛盾的证据，不要通过取平均值将其掩盖。

证据等级如下：

• T1：人类临床结局或经重复验证的人类因果遗传学证据；
• T2：经整理的人类证据、哺乳动物敲除表型或已确立药物类别的安全性；
• T3：功能筛选、组织表达或单项实验研究；
• T4：计算预测或目录注释。

工作流程

1. 解析基因

使用 MyGene_query_genes，设置 species="human"，并请求符号、名称、Ensembl、UniProt 和 Entrez 标识符。要求符号或标识符完全匹配。如果查询对应多个基因座，则停止并请求澄清。

在后续每次查询中均使用核准的符号和 Ensembl 基因 ID。

2. 收集五个评分维度的证据

分别执行独立查询路径。某条路径失败时，必须使用其备用方案，或标记为不可用。

维度	权重	首选证据	备用方案
人类遗传约束	25	gnomad_get_gene_constraints(gene_symbol=...)	ClinVar 功能丧失变异和文献
哺乳动物敲除表型	25	OpenTargets_get_biological_mouse_models_by_ensemblID(ensemblId=...)	以 MGI 为重点的文献检索
关键器官表达	20	GTEx_get_median_gene_expression(operation="get_median_gene_expression", gencode_id=...)	HPA_get_comprehensive_gene_details_by_ensembl_id(..., include_expression=true)
已观察到的靶点相关效应	20	OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID(ensemblId=...)	ClinVar_search_variants、相关药物和文献
细胞必需性和冗余性	10	DepMap_get_gene_dependencies(gene_symbol=...)	通路、旁系同源基因和功能筛选相关文献

另行查询 OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID，以区分已观察到的靶点类别毒性和假设风险。不得将药物的存在本身解读为安全性证据。

对于表达情况，应检查心脏、中枢神经系统、肝脏、肾脏、肺部、免疫或骨髓区室，以及生殖组织。比较该基因在不同组织中的表达情况；不要将不同基因的原始 TPM 值视为共享同一阈值来比较。

3. 分配各维度分值

仅使用实际检索到的证据。

人类遗传约束 — 0 到 25

• 25：对功能丧失高度不耐受，例如 pLI 至少为 0.9，且 LOEUF 或观测值/预期值 LoF 至多为 0.35；
• 15：存在一个强约束信号或中等程度的 LoF 约束；
• 5：约束较弱或相互矛盾；
• 0：有可信证据表明可耐受功能丧失。

如果有 LOEUF 数据，优先使用；如果没有 LOEUF，则将观测值/预期值 LoF 标注为替代指标。

哺乳动物基因敲除表型 — 0 到 25

• 25：胚胎期或围产期致死，或出现严重的多系统表型；
• 18：生存率降低、器官衰竭，或严重的神经、免疫、生殖或发育表型；
• 8：敲除动物存活，但出现后果显著且局限于单一器官的表型；
• 0：经重复验证的敲除动物存活，且没有后果显著的表型。

关键器官表达 — 0 到 20

• 20：高表达范围广，涉及至少三个关键器官系统；
• 12：在一个或两个关键器官中高表达，或广泛中等表达；
• 6：在关键器官中低至中等表达；
• 0：有可信证据表明表达局限于目标组织或非关键组织，在关键器官中的表达可忽略不计。

已观察到的靶向效应 — 0 到 20

• 20：功能降低导致严重的人类疾病，或存在一致的严重靶向相关毒性；
• 12：可信的人类不良表型或可重复的类别效应；
• 5：临床前、个别病例或机制上合理的安全性信号；
• 0：人类中具有保护作用的功能丧失，或靶点调节耐受性良好，且在相关暴露水平下没有严重的靶向信号。

只有当保护性变异的作用方向、剂量、组织以及终身暴露与急性暴露之间的差异与拟议干预相关时，才可据此降低风险评估。

细胞必需性与冗余 — 0 到 10

• 10：普遍存在的共同必需性信号，且几乎没有可信的冗余机制；
• 5：依赖性具有情境选择性，或存在部分冗余；
• 0：经重复验证为非必需，或存在强功能冗余。

如果 DepMap 仅返回基因元数据而没有依赖性评分，则将此维度标记为不可用。仅凭查询成功，绝不能推断基因具有必需性。

4. 计算评分、覆盖率和置信度

对于有数据的维度，计算：

liability score = 100 × 已得分数 / 可用权重

将可用权重报告为证据覆盖率。缺失的维度不得记为零分。

• 0–24：低风险；
• 25–49：中等风险；
• 50–74：高风险；
• 75–100：极高风险。

只有覆盖率至少为 60% 时，才发布分类评分。低于 60% 时，报告“证据不足”，并列出所需的实验或数据集。

单独评定置信度：

• 高：覆盖率至少为 90%，且同时有 T1 和独立的 T2 证据；
• 中等：覆盖率至少为 70%，且有 T1 或 T2 证据；
• 低：覆盖率为 60–69%，或证据主要来自 T3/T4；
• 不足：覆盖率低于 60%。

5. 将风险转化为策略

不要止步于风险标签。说明现有证据是否支持以下策略：

• 采用部分抑制，而非完全抑制；
• 采用可逆或短暂调节，而非不可逆调节；
• 采用组织靶向递送；
• 采用亚型或结构域选择性调节；
• 基于生物标志物进行排除或监测；
• 在特定安全性实验弥补关键证据缺口之前降低优先级。

必需的输出

返回以下部分：

1. 已确认的基因和干预假设 — 标识符、干预方式、组织、抑制程度和持续时间。
2. 风险判定 — 分数、等级、证据覆盖度和置信度。
3. 维度表 — 涵盖全部五个维度的证据、得分、最高权重、层级、引用和冲突。
4. 主要风险信号和保护性证据 — 明确列出双方证据。
5. 调节建议 — 全面、部分、短暂、组织特异性调节或不建议推进，并说明理由。
6. 数据缺口和后续实验 — 优先列出最可能改变判定的缺失证据。
7. 来源 — 数据库记录链接、研究标识符和访问日期。

结尾请写：“这是一项研究风险评估，并非临床安全性判定。”