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免疫治疗应答预测

通过整合多种生物标志物，预测患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答。将患者肿瘤特征（癌症类型 + 突变 + 生物标志物）转换为定量的 ICI 应答评分，并提供针对特定药物的建议、耐药风险评估和监测计划。

搜索前的推理

并非所有肿瘤都会对检查点抑制剂产生应答。运行工具前，请先根据生物学原理进行推理：

• TMB（肿瘤突变负荷）：体细胞突变越多，产生的新抗原越多，T 细胞也越容易识别这些抗原。高 TMB（>=10 mut/Mb，这是 FDA 批准的 pembrolizumab 阈值）通常预示着更好的应答，但因癌症类型而异（例如，尽管 RCC 的 TMB 较低，患者仍可能产生应答）。
• MSI-H（微卫星高度不稳定）：由 DNA 错配修复（MMR）缺陷导致。MSI-H 肿瘤的 TMB 非常高，且 pembrolizumab 已获批用于泛癌种治疗。检查 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 突变。
• PD-L1 表达：pembrolizumab/atezolizumab 的直接靶点。高 PD-L1（视癌症类型而定，TPS >=50% 或 CPS >=10）可预测某些癌症（NSCLC）的应答，但并非所有癌症（如黑色素瘤，在这种癌症中 TMB 的预测性更强）都如此。
• 耐药因素同样重要：STK11、KEAP1、JAK1/2 缺失、B2M 突变可能导致原本 TMB 较高的肿瘤无法产生应答。

调用任何工具前，请确定该患者有哪些可用的生物标志物，以及哪些未知。这决定了哪些阶段可以基于数据评分，哪些必须使用癌症类型先验信息。不要将未知项默认设为“中等”——请明确标记为缺失。

查证而非猜测：绝不要假定某种生物标志物与 ICI 的组合已获 FDA 批准——务必使用 fda_pharmacogenomic_biomarkers 或 FDA_get_indications_by_drug_name 进行验证。特定癌症的阈值与泛癌种批准不同。

关键原则：

1. 报告优先——首先创建报告文件，然后逐步填充内容
2. 证据分级——每项发现都标注证据等级（T1-T4）
3. 定量输出——提供 ICI 应答评分（0-100），并透明呈现各组成部分的评分明细
4. 癌症类型特异——所有阈值和预测均根据癌症类型调整
5. 多生物标志物——整合 TMB + MSI + PD-L1 + 新抗原 + 突变
6. 考虑耐药因素——始终检查已知耐药突变（STK11、PTEN、JAK1/2、B2M）
7. 针对特定药物——推荐有证据支持的具体 ICI 药物
8. 注明来源——每项陈述都注明工具/数据库来源
9. 优先使用英文查询——调用工具时始终使用英文术语

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计算，而非描述

如果分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析），请通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述你会怎么做——请实际执行并报告真实结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，然后使用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

适用场景

适用于用户询问：

• “这位患者会对免疫治疗产生应答吗？”
• “我应该给这位黑色素瘤患者使用 pembrolizumab 吗？”
• “患者患有 NSCLC，TMB 为 25、PD-L1 为 80%——预测 ICI 应答”
• “MSI-H 结直肠癌——应使用哪种检查点抑制剂？”
• “患者患有 BRAF V600E 黑色素瘤，TMB 为 15——选择免疫治疗还是靶向治疗？”
• “根据这位患者的特征，比较 pembrolizumab 与 nivolumab”

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输入解析

必需：癌症类型 + 以下至少一项：突变列表或 TMB 值
可选：PD-L1 表达、MSI 状态、免疫浸润数据、HLA 类型、既往治疗、预期使用的 ICI

输入格式示例、癌症类型规范化以及基因符号规范化表，请参阅 INPUT_REFERENCE.md。

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工作流概览

Input: Cancer type + Mutations/TMB + Optional biomarkers (PD-L1, MSI, etc.)

Phase 1: Input Standardization & Cancer Context
Phase 2: TMB Analysis
Phase 3: Neoantigen Analysis
Phase 4: MSI/MMR Status Assessment
Phase 5: PD-L1 Expression Analysis
Phase 6: Immune Microenvironment Profiling
Phase 7: Mutation-Based Predictors
Phase 8: Clinical Evidence & ICI Options
Phase 9: Resistance Risk Assessment
Phase 10: Multi-Biomarker Score Integration
Phase 11: Clinical Recommendations

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第 1 阶段：输入标准化与癌症背景

1. 解析癌症类型，通过 OpenTargets_get_disease_id_description_by_name 获取 EFO ID
2. 解析突变为结构化格式：{gene, variant, type}
3. 通过 MyGene_query_genes 解析基因 ID
4. 从癌症背景表中查找癌症特异性 ICI 基线 ORR（参见 SCORING_TABLES.md）

第 2 阶段：TMB 分析

1. 对 TMB 分类：极低（<5）、低（5-9.9）、中等（10-19.9）、高（>=20）
2. 通过 fda_pharmacogenomic_biomarkers(drug_name='pembrolizumab') 检查 FDA TMB-H 生物标志物
3. 应用癌症特异性 TMB 阈值（参见 SCORING_TABLES.md）
4. 注意：尽管 TMB 较低，RCC 仍对 ICI 有响应；在某些癌症中，TMB 的预测能力较弱

第 3 阶段：新抗原分析

1. 估算新抗原负荷：missense_count * 0.3 + frameshift_count * 1.5
2. 通过 UniProt_get_function_by_accession 检查突变影响
3. 通过 iedb_search_epitopes 查询已知表位
4. POLE/POLD1 突变表明新抗原负荷极高

第 4 阶段：MSI/MMR 状态评估

1. 如果提供了 MSI 状态，则纳入分析（MSI-H = 25 分，MSS = 5 分）
2. 检查 MMR 基因中的突变：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM
3. 通过 fda_pharmacogenomic_biomarkers(biomarker='Microsatellite Instability') 检查 FDA 对 MSI-H 的批准

第 5 阶段：PD-L1 表达分析

1. 对 PD-L1 分类：高（>=50%）、阳性（1-49%）、阴性（<1%）
2. 应用癌症特异性 PD-L1 阈值和评分方法（TPS 与 CPS）
3. 通过 HPA_get_cancer_prognostics_by_gene(gene_name='CD274') 获取基线表达量

第 6 阶段：免疫微环境分析

1. 查询以下免疫检查点基因的表达量：CD274、PDCD1、CTLA4、LAG3、HAVCR2、TIGIT、CD8A、CD8B、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG
2. 对肿瘤分类：热肿瘤（T 细胞炎症型）、冷肿瘤（免疫荒漠型）、免疫排斥型、免疫抑制型
3. 通过 enrichr_gene_enrichment_analysis 进行免疫通路富集分析

第 7 阶段：基于突变的预测因子

1. 耐药突变（应用扣分）：STK11 (-10)、PTEN (-5)、JAK1/2（各 -10）、B2M (-15)、KEAP1 (-5)、MDM2/4 (-5)、EGFR (-5)
2. 敏感性突变（应用加分）：POLE (+10)、POLD1 (+5)、BRCA1/2 (+3)、ARID1A (+3)、PBRM1（仅 RCC，+5）
3. 检查 CIViC 和 OpenTargets 中关于驱动突变与 ICI 的背景信息
4. 检查 DDR 通路基因：ATM、ATR、CHEK1/2、BRCA1/2、PALB2、RAD50、MRE11

第 8 阶段：临床证据与 ICI 选择

1. 通过 FDA_get_indications_by_drug_name 查询 ICI 药物的 FDA 适应症
2. 通过 search_clinical_trials 搜索临床试验（参数：condition、intervention、query_term）
3. 在 PubMed 中搜索生物标志物特异性响应数据
4. 通过 OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId 获取药物作用机制

有关 ICI 药物概况和 ChEMBL ID，请参见 SCORING_TABLES.md。

第 9 阶段：耐药风险评估

1. 通过 civic_search_evidence_items 检查 CIViC 中的耐药证据
2. 评估通路层面的耐药情况：IFN-g 信号传导、抗原呈递、WNT/b-连环蛋白、MAPK、PI3K/AKT/mTOR
3. 总结风险：低 / 中等 / 高

第 10 阶段：多生物标志物评分整合

TOTAL SCORE = TMB_score + MSI_score + PDL1_score + Neoantigen_score + Mutation_bonus + Resistance_penalty

TMB_score:        5-30 points     MSI_score:        5-25 points
PDL1_score:       5-20 points     Neoantigen_score: 5-15 points
Mutation_bonus:   0-10 points     Resistance_penalty: -20 to 0 points

Floor: 0, Cap: 100

响应可能性分级：

• 70-100 高（50-80% ORR）：强烈考虑 ICI
• 40-69 中等（20-50% ORR）：考虑 ICI，优先联合治疗
• 0-39 低（<20% ORR）：单独使用 ICI 不太可能有效

置信度：高（全部 4 项生物标志物）、中高（3/4）、中等（2/4）、低（1 项）、极低（仅癌症类型）

第 11 阶段：临床建议

1. 选择 ICI 药物，采用癌症特异性算法（参见 SCORING_TABLES.md）
2. 监测计划：每 8-12 周进行 CT/MRI，4-6 周检测 ctDNA，检查甲状腺/肝功能和 irAE
3. 如果响应可能性低，则考虑替代策略：靶向治疗、化疗、ICI+化疗联合、ICI+抗血管生成治疗、ICI+CTLA-4 联合治疗、临床试验

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输出报告

保存为 immunotherapy_response_prediction_{cancer_type}.md。完整报告结构请参见 REPORT_TEMPLATE.md。

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工具参数参考

调用任何工具前，请先验证参数。已验证的工具参数表请参阅 TOOLS_REFERENCE.md。

重要提醒：

• MyGene_query_genes：使用 query（不要使用 q）
• EnsemblVEP_annotate_rsid：使用 variant_id（不要使用 rsid）
• drugbank_* 工具：必须提供全部 4 个参数（query、case_sensitive、exact_match、limit）
• cBioPortal_get_mutations：gene_list 是字符串，不是数组
• ensembl_lookup_gene：必须指定 species='homo_sapiens'

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证据等级

等级	描述	来源示例
T1	FDA 批准的生物标志物／适应症	FDA 标签、NCCN 指南
T2	2-3 期临床试验证据	已发表的试验数据、PubMed
T3	临床前／计算证据	通路分析、体外数据
T4	专家意见／病例报告	病例系列、综述

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参考资料

• OpenTargets：https://platform.opentargets.org
• CIViC：https://civicdb.org
• FDA 药品标签：https://dailymed.nlm.nih.gov
• DrugBank：https://go.drugbank.com
• PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
• IEDB：https://www.iedb.org
• HPA：https://www.proteinatlas.org
• cBioPortal：https://www.cbioportal.org