tooluniverse-infectious-disease

计算，而非描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、信息补充）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述打算怎么做——实际执行并报告真实结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，然后用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

传染病暴发情报

针对新兴病原体的快速响应系统，运用分类学分析、靶标识别、结构预测和计算药物再利用。

关键原则：

1. 速度至关重要——优先提供快速、可采取行动的情报
2. 靶向必需蛋白——聚焦保守且必需的病毒或细菌蛋白
3. 利用现有药物——优先考虑已获 FDA 批准、可再利用的化合物
4. 结构指导——使用 NvidiaNIM 快速预测结构并进行分子对接
5. 按证据分级——根据证据强度对药物再利用候选项分级
6. 输出可采取行动的信息——提供按优先级排序的药物候选项及其依据
7. 优先使用英文查询——在工具调用中始终使用英文术语；用用户的语言回复

推理策略——从这里开始： 首先识别病原体：它属于哪类生物？（病毒、细菌、真菌、寄生虫）。然后询问：

• 哪些蛋白是必需的？（复制或存活所必需——无法通过突变消除其功能）
• 哪些蛋白暴露于表面？（可被药物和抗体接触）
• 哪些蛋白在不同毒株间保守？（靶向保守区域可避免耐药逃逸） 这三个问题决定了药物靶标和疫苗候选项。同一属的生物具有共同靶标——在从头进行预测之前，先查找相关病原体的药物先例。

查证，不要猜测：切勿假定病原体的分类、基因组大小或蛋白质功能。始终先调用 BVBRC_search_taxonomy 或 UniProt_search。即使是广为人知的病原体，不同毒株的药物敏感性也可能不同——已知具体毒株时，务必查询该毒株。

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适用场景

用户提出以下问题时使用：

• “检测到新病原体——哪些药物可能有效？”
• “新兴病毒 [X]——有哪些治疗方案？”
• “[病原体] 的药物再利用候选项”
• “关于[新型冠状病毒/细菌]，我们了解多少？”
• “[病原体]中用于药物开发的必需靶标”
• “我们能否将[药物]再利用来对抗[病原体]？”

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关键工作流要求

1. 报告优先方法（必须执行）

1. 首先创建 [PATHOGEN]_outbreak_intelligence.md，并添加各章节标题
2. 随着数据收集逐步更新
3. 输出独立文件：[PATHOGEN]_drug_candidates.csv、[PATHOGEN]_target_proteins.csv

2. 引用要求（必须执行）

每项发现都必须在文中标注来源：

### Target: RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
- **UniProt**: P0DTD1 (NSP12)
- **Essentiality**: Required for replication
*Source: UniProt via `UniProt_search`, literature review*

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阶段 0：工具验证

已知参数修正

工具	错误参数	正确参数
NCBIDatasets_get_taxonomy	name	tax_id（整数），或使用 BVBRC_search_taxonomy 进行关键词搜索
UniProt_search	name	query
ChEMBL_search_targets	query、target	pref_name__contains（子字符串匹配）
get_diffdock_info	protein_file	protein（内容）
drugbank_full_search	（可能失败）	使用 drugbank_vocab_search 作为主要 DrugBank 查询工具

PubMed 提示：使用 sort="relevance"（默认值），不要使用 sort="pub_date"——按日期排序的查询在主题范围狭窄时可能返回空结果。工具名称：PubMed_search_articles。 FDA 药品标签：使用 FDA_get_drug_label_info_by_field_value，并指定有针对性的 return_fields，以避免 OpenFDA_search_drug_labels 返回过大的响应。

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工作流概览

Phase 1: Pathogen Identification
├── Taxonomic classification (NCBI Taxonomy)
├── Closest relatives (for knowledge transfer)
├── Genome/proteome availability
└── OUTPUT: Pathogen profile
    |
Phase 2: Target Identification
├── Essential genes/proteins (UniProt)
├── Conservation across strains
├── Druggability assessment (ChEMBL)
└── OUTPUT: Prioritized target list (scored by essentiality/conservation/druggability/precedent)
    |
Phase 3: Structure Prediction (NvidiaNIM)
├── AlphaFold2/ESMFold for targets
├── Binding site identification
├── Quality assessment (pLDDT)
└── OUTPUT: Target structures (docking-ready if pLDDT > 70)
    |
Phase 4: Drug Repurposing Screen
├── Approved drugs for related pathogens (ChEMBL)
├── Broad-spectrum antivirals/antibiotics
├── Docking screen (get_diffdock_info)
└── OUTPUT: Ranked candidate drugs
    |
Phase 4.5: Pathway Analysis
├── KEGG: Pathogen metabolism pathways
├── Essential metabolic targets
├── Host-pathogen interaction pathways
└── OUTPUT: Pathway-based drug targets
    |
Phase 5: Literature Intelligence
├── PubMed: Published outbreak reports
├── BioRxiv/MedRxiv: Recent preprints (CRITICAL for outbreaks)
├── ArXiv: Computational/ML preprints
├── OpenAlex: Citation tracking
├── ClinicalTrials.gov: Active trials
└── OUTPUT: Evidence synthesis
    |
Phase 6: Report Synthesis
├── Top drug candidates with evidence grades
├── Clinical trial opportunities
├── Recommended immediate actions
└── OUTPUT: Final report

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阶段摘要

阶段 1：病原体识别

通过 NCBI Taxonomy（查询参数）进行分类。识别已有药物可用于知识迁移的相关病原体。确定基因组／蛋白质组是否可用。

基因组组装可用性和质控：对病原体分类后，使用 NCBIDatasets_list_genomes_by_taxon（参数 taxon 为 tax_id、limit、reference_only）查找参考基因组；使用 NCBIDatasets_get_genome_assembly（参数 accession，例如 "GCF_000005845.2"）获取组装指标（长度、N50、GC%、contig／染色体数量）；并使用 NCBIDatasets_get_sequence_reports（参数 accession）映射复制子（带有 RefSeq／GenBank 登录号的染色体／质粒）。完整的组装质控到特征分析工作流，请参阅 tooluniverse-microbial-genome-characterization 技能。

开放式病原体基因组监测：对于 Pathoplexus 覆盖的优先病原体（west-nile、ebola-zaire、ebola-sudan、cchf、mpox），使用 Pathoplexus_count_sequences（参数 organism、group_by，例如 geoLocCountry 或谱系）评估测序量及其地理／谱系分布，并使用 Pathoplexus_get_mutations（参数 organism、min_proportion，例如 0.95）提取当前流行种群中具有代表性的高频突变。尽早使用这些工具，以量化疫情范围，并在选择靶点前标记保守突变。

通过 Nextstrain 了解系统发育背景：若要从树级视角了解病原体的进化和传播情况（而不仅仅是突变计数），请使用 Nextstrain_list_datasets（可选的 pathogen 筛选条件，例如 'mpox'、'ebola'、'flu'、'dengue'、'zika'；将 datasets_per_pathogen=0 设为可查看每个分支／谱系级别的数据集，而不只是前 10 个），并使用 Nextstrain_get_dataset（参数 dataset，例如 'mpox/clade-IIb'）获取某个构建的序列数量、最后更新日期以及可用的系统发育着色维度（分支、谱系、地区、宿主等）。经在线验证：Nextstrain 的 mpox 数据集在其自身的 data_provenance 中将 Pathoplexus 与 GenBank 并列列出——这两个工具的数据来源存在重叠，因此应将 Pathoplexus 的突变级发现与相应 Nextstrain 构建的 updated 日期和 num_sequences 交叉核对，以判断系统发育图景的时效性和数据支撑是否充分。

知识迁移原则：对相关病原体有效的药物是优先级最高的再利用候选药物。SARS-CoV-1 的蛋白酶抑制剂与 SARS-CoV-2 直接相关。在从头生成候选药物之前，先在 ChEMBL 中查找相关病原体的获批药物。

阶段 2：靶点识别

在 UniProt 中搜索病原体蛋白（经审阅）。在 ChEMBL 中检查药物先例。按以下指标为靶点评分：必需性（30%）、保守性（25%）、成药性（25%）、药物先例（20%）。目标是至少找到 5 个靶点。

阶段 3：结构预测

使用 NvidiaNIM AlphaFold2 预测排名前 3 的靶点。评估 pLDDT 置信度。仅对 pLDDT > 70 的结构进行对接（优先要求活性位点 > 90）。备用方案：alphafold_get_prediction 或 ESMFold_predict_structure。

阶段 4：药物再利用筛选

候选药物来源：相关病原体药物、广谱抗病毒药物、靶点类别药物（DGIdb）。使用 get_diffdock_info 对排名前 20 名以上的候选药物进行对接。根据对接评分和证据等级排序。

阶段 4.5：通路分析

使用 KEGG 识别必需的代谢通路。映射宿主－病原体相互作用位点。识别直接蛋白抑制以外、基于通路的药物靶点。

阶段 5：文献情报

搜索 PubMed（同行评审）、BioRxiv/MedRxiv（预印本——疫情暴发期间至关重要）、ArXiv（计算研究）、ClinicalTrials.gov（在研试验）。通过 OpenAlex 跟踪引用。注意：预印本未经同行评审。

阶段 6：报告综合

汇总所有发现，形成最终报告。对每个候选药物进行评级。提供至少 3 项可立即采取的行动、临床试验机会和研究优先事项。

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证据分级

层级	符号	标准	示例
T1	[T1]	FDA 批准用于治疗此病原体	瑞德西韦治疗 COVID
T2	[T2]	有临床试验证据，或获批用于相关病原体	法匹拉韦
T3	[T3]	体外活性，或强对接结果及作用机制	索磷布韦
T4	[T4]	仅有计算预测	新的对接命中

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完整性检查清单

阶段 1：病原体 ID

• 完成分类学分类
• 识别相关病原体
• 注明基因组／蛋白质组的可用性

阶段 2：靶点

• 识别 5 个以上靶点
• 记录必需性
• 评估保守性
• 检查药物先例

阶段 3：结构

• 预测排名前 3 的靶点结构
• 报告 pLDDT 置信度
• 识别结合位点

阶段 4：药物筛选

• 筛选 20 种以上候选药物
• 优先考虑 FDA 批准的药物
• 报告对接分数
• 详细说明排名前 5 的候选药物

阶段 5：文献

• 总结近期论文
• 列出正在进行的试验
• 注明耐药性数据

阶段 6：建议

• 提出 3 项以上即时行动
• 提供临床试验机会
• 确定研究优先事项

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备用链

首选工具	备用工具 1	备用工具 2
NvidiaNIM_alphafold2 (需要 NVIDIA_API_KEY 环境变量；可在 build.nvidia.com 免费获取密钥)	alphafold_get_prediction（基于 UniProt 的 AlphaFold DB）	ESMFold_predict_structure
get_diffdock_info	NvidiaNIM_boltz2 (需要 NVIDIA_API_KEY 环境变量；可在 build.nvidia.com 免费获取密钥)	手动对接
NCBIDatasets_suggest_taxonomy	UniProtTaxonomy_get_taxon	手动分类
ChEMBL_search_drugs	drugbank_vocab_search	PubChem 生物测定

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参考资料

文件	内容
TOOLS_REFERENCE.md	完整的工具文档
phase_details.md	各阶段的详细代码示例和操作流程
report_template.md	报告模板，包含章节标题、检查清单和证据分级
CHECKLIST.md	交付前核验清单（质量、引用、对接）
EXAMPLES.md	完整示例（冠状病毒、CRKP、信息有限的场景）