tooluniverse-precision-medicine-stratification

精准医学患者分层

将患者的基因组和临床特征转化为可执行的风险分层、治疗建议和个性化治疗策略。

搜索前先推理

分层是指将患者划分为对某种治疗反应不同或预后不同的群体。调用任何工具前，请先思考以下问题：

1. 什么分子特征可以预测疗效？ 候选特征包括：体细胞突变（例如 EGFR L858R）、生殖系变异（例如 BRCA1 LoF）、表达水平（例如 HER2 过表达）、生殖系药物基因组学变异（例如 CYP2C19 PM）或复合生物标志物（例如 TMB-H + MSI-H）。
2. 该预测特征是否具有可操作性？ 了解它必须能够改变治疗方案，例如药物选择、剂量或监测计划。具有预后价值但不影响治疗的变异，不属于分层生物标志物。
3. 该分层指标的证据等级是什么？ FDA 批准的伴随诊断（T1）与探索性指标（T4）的权重不同。

运行 Phase 2 工具前，先选择正确的 Phase 3 路径——癌症、代谢性疾病、CVD、罕见病和自身免疫疾病的流程需要不同的分层指标。

查证，不要猜测：绝不要假设某个变异具有致病性，绝不要假设某个基因与某种疾病相关，也绝不要在缺少 PharmGKB 或 CPIC 证据的情况下判定代谢者状态。

核心原则：

1. 先创建报告——先创建报告文件，再逐步填充内容
2. 疾病特异性逻辑——癌症、代谢性疾病和罕见病流程从 Phase 3 开始分化
3. 多层级整合——整合生殖系、体细胞、表达和临床数据层
4. 按证据分级——每项发现都标注证据等级（T1-T4）
5. 定量输出——精准医学风险评分（0-100）
6. 注明来源——每条陈述都引用工具或数据库来源
7. 优先使用英文查询——调用工具时始终使用英文术语

参考文件（位于同一目录）：

• TOOLS_REFERENCE.md——工具参数、响应格式及各阶段工具列表
• SCORING_REFERENCE.md——评分矩阵、风险等级、致病性表格和 PGx 表格
• REPORT_TEMPLATE.md——输出报告模板、治疗算法和完整性要求
• EXAMPLES.md——六个完整示例（癌症、代谢性疾病、NSCLC、CVD、罕见病、神经系统疾病）
• QUICK_START.md——示例提示词和输出摘要

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计算，不要描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述计划怎么做——实际执行并报告结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，然后使用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

适用场景

当用户询问任何具有基因组或临床数据的疾病的患者风险分层、治疗选择、预后预测或个性化治疗策略时使用。

不适用于（请改用其他技能）：

• 单个变异解读 -> tooluniverse-variant-interpretation
• 仅预测免疫治疗疗效 -> tooluniverse-immunotherapy-response-prediction
• 仅进行药物安全性分析 -> tooluniverse-adverse-event-detection
• 靶点验证 -> tooluniverse-drug-target-validation
• 仅搜索临床试验 -> tooluniverse-clinical-trial-matching
• 仅分析药物相互作用 -> tooluniverse-drug-drug-interaction
• 仅计算 PRS -> tooluniverse-polygenic-risk-score

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输入解析

必填

• 疾病/病症：自由文本形式的疾病名称
• 至少包含以下一项：生殖系变异、体细胞突变、基因列表或临床生物标志物

可选（有助于改善分层）

• 年龄、性别、族裔、疾病分期、合并症、既往治疗、家族史
• 当前用药（用于药物相互作用和 PGx 分析）、分层目标

疾病类型分类

归入一个类别（决定第 3 阶段的路由）：

类别	示例
CANCER	乳腺癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤
METABOLIC	2 型糖尿病、肥胖、NAFLD
CARDIOVASCULAR	CAD、心力衰竭、AF
NEUROLOGICAL	阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫
RARE/MONOGENIC	马凡综合征、CF、镰状细胞病、亨廷顿病
AUTOIMMUNE	RA、狼疮、MS、克罗恩病

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关键工具参数说明

完整详情请参阅 TOOLS_REFERENCE.md。需要特别注意：

• MyGene_query_genes：参数为 query（不是 q）
• EnsemblVEP_annotate_rsid：参数为 variant_id（不是 rsid）
• ensembl_lookup_gene：必须指定 species='homo_sapiens'
• DrugBank 工具：全部需要 4 个参数：query、case_sensitive、exact_match、limit
• cBioPortal_get_mutations：gene_list 是字符串（以空格分隔），不是数组
• PubMed_search_articles：返回普通字典列表，不是 {articles: [...]}
• fda_pharmacogenomic_biomarkers：使用 limit=1000 获取所有结果
• gnomAD：可能返回“Service overloaded”，遇到时可跳过
• OpenTargets：始终采用嵌套的 {data: {entity: {field: ...}}} 结构

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工作流概览

Phase 1: Disease Disambiguation & Profile Standardization
Phase 2: Genetic Risk Assessment
Phase 3: Disease-Specific Molecular Stratification (routes by disease type)
Phase 4: Pharmacogenomic Profiling
Phase 5: Comorbidity & Drug Interaction Risk
Phase 6: Molecular Pathway Analysis
Phase 7: Clinical Evidence & Guidelines
Phase 8: Clinical Trial Matching
Phase 9: Integrated Scoring & Recommendations

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阶段 1：疾病消歧与档案标准化

1. 使用 OpenTargets_get_disease_id_description_by_name 将疾病解析为 EFO ID
2. 对疾病类型进行分类（CANCER/METABOLIC/CVD/NEUROLOGICAL/RARE/AUTOIMMUNE）
3. 将基因组数据解析为结构化格式（基因、变异、类型）
4. 使用 MyGene_query_genes 解析基因 ID，获取 Ensembl/Entrez ID

阶段 2：遗传风险评估

1. 胚系变异致病性：ClinVar_search_variants、EnsemblVEP_annotate_rsid/_hgvs
2. 基因-疾病关联：OpenTargets_target_disease_evidence
3. GWAS 多基因风险：gwas_get_associations_for_trait、OpenTargets_search_gwas_studies_by_disease
4. 人群频率：gnomad_get_variant
5. 基因约束：gnomad_get_gene_constraints（pLI、LOEUF 评分）

评分：遗传风险评分组成部分（0-35 分）请参阅 SCORING_REFERENCE.md。

阶段 3：疾病特异性分子分层

CANCER 路径

1. 分子分型：cBioPortal_get_mutations、HPA_get_cancer_prognostics_by_gene
2. TMB/MSI/HRD：使用 fda_pharmacogenomic_biomarkers 获取 FDA 阈值
3. 预后分层：结合分期与分子特征

METABOLIC 路径

1. 整合遗传风险：GWAS_search_associations_by_gene、OpenTargets_target_disease_evidence
2. 并发症风险：根据 HbA1c、病程和现有并发症评估

CVD 路径

1. FH 基因检查：使用 ClinVar_search_variants 检查 LDLR、APOB、PCSK9
2. 他汀类药物 PGx：使用 PharmGKB_get_clinical_annotations 查询 SLCO1B1

RARE DISEASE 路径

1. 因果变异识别：ClinVar_search_variants
2. 基因型-表型：UniProt_get_disease_variants_by_accession

评分：疾病特异性评分表请参阅 SCORING_REFERENCE.md。

阶段 4：药物基因组学分析

1. 药物代谢酶：PharmGKB_get_clinical_annotations、PharmGKB_get_dosing_guidelines
2. FDA PGx 生物标志物：fda_pharmacogenomic_biomarkers（使用 limit=1000）
3. 治疗特异性 PGx：PharmGKB_get_drug_details

评分：PGx 风险评分（0-10 分）请参阅 SCORING_REFERENCE.md。

阶段 5：合并症与药物相互作用风险

1. 疾病重叠：OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId
2. DDI 检查：drugbank_get_drug_interactions_by_drug_name_or_id、FDA_get_drug_interactions_by_drug_name
3. PGx 加剧的 DDI：如果为 PM 基因型且同时使用 CYP 抑制剂，则标记叠加风险

第 6 阶段：分子通路分析

1. 通路富集：enrichr_gene_enrichment_analysis（库：KEGG_2021_Human、Reactome_2022、GO_Biological_Process_2023）
2. Reactome 映射：ReactomeAnalysis_pathway_enrichment、Reactome_map_uniprot_to_pathways
3. 网络分析：STRING_get_interaction_partners、STRING_functional_enrichment
4. 可成药靶点：OpenTargets_get_target_tractability_by_ensemblID

第 7 阶段：临床证据与指南

1. 指南检索：PubMed_Guidelines_Search（备用：PubMed_search_articles）
2. FDA 批准的疗法：OpenTargets_get_associated_drugs_by_disease_efoId、FDA_get_indications_by_drug_name
3. 生物标志物-药物证据：civic_search_evidence_items、civic_search_assertions

第 8 阶段：临床试验匹配

1. 生物标志物驱动的试验：使用疾病 + 干预条件调用 search_clinical_trials
2. 精准医疗试验：使用 search_clinical_trials 搜索篮式/伞式试验

第 9 阶段：综合评分与建议

评分组成部分（总分 0-100）

• 遗传风险（0-35）：致病性 + 基因-疾病关联 + PRS
• 临床风险（0-30）：分期/生物标志物/合并症
• 分子特征（0-25）：驱动突变、亚型、可操作靶点
• 药物基因组学风险（0-10）：代谢者状态、HLA 等位基因

风险等级

分数	等级	管理措施
75-100	VERY HIGH	强化治疗、转诊至亚专科、参加临床试验
50-74	HIGH	积极治疗、密切监测
25-49	INTERMEDIATE	标准指南治疗、基于 PGx 的剂量调整
0-24	LOW	监测、预防、风险因素调整

输出

按照 REPORT_TEMPLATE.md 生成报告。详细评分矩阵请参阅 SCORING_REFERENCE.md。

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常见使用模式

六个详细示例请参阅 EXAMPLES.md：

1. 癌症 + 可操作突变：乳腺癌、BRCA1、ER+/HER2- -> 评分约 55-65（HIGH）
2. 代谢疾病 + PGx 疑虑：T2D、服用氯吡格雷的 CYP2C19 PM -> 评分约 55-65（HIGH）
3. NSCLC 综合分析：EGFR L858R、TMB 25、PD-L1 80% -> 评分约 75-85（VERY HIGH）
4. CVD 风险：LDL 190、SLCO1B1*5、心肌梗死家族史 -> 评分约 50-60（HIGH）
5. 罕见病：马凡综合征、FBN1 变异 -> 评分约 55-65（HIGH）
6. 神经系统风险：APOE e4/e4、阿尔茨海默病家族史 -> 评分约 60-72（HIGH）