tooluniverse-precision-oncology

精准肿瘤治疗顾问

根据患者的分子特征，利用 CIViC、ClinVar、OpenTargets、ClinicalTrials.gov 和基于结构的分析，提供可执行的治疗建议。

领域推理

治疗选择遵循严格的证据层级：针对特定癌症类型中的特定突变获得 FDA 批准的治疗方案优先级最高，其次是在任何癌症中针对该突变获批的方案（不区分肿瘤类型），然后是正在进行的临床试验，最后才是超说明书用药。如果跳过这一层级，在存在已获批方案时推荐超说明书治疗，就是临床错误。务必查看最新的 NCCN 指南和近期文献，因为批准状态变化很快——去年还处于研究阶段的药物，今年可能已成为一线治疗。

查询特定突变的治疗方案时，应首先搜索 CIViC 和 OncoKB，而不是 PubMed。这些数据库提供经过整理的证据等级。只有当整理后的数据库无法提供答案时，才使用 PubMed。

治疗选择推理

生物标志物到药物的逻辑 — 识别出生物标志物后，一线靶向治疗应遵循既定的对应关系。务必通过 OncoKB/CIViC 核实当前的批准状态，但可将以下内容作为起始框架：

• NSCLC：EGFR exon 19 del / L858R → osimertinib（1L）；ALK fusion → alectinib/lorlatinib；ROS1 fusion → crizotinib/entrectinib；KRAS G12C → sotorasib/adagrasib；MET exon 14 skip → capmatinib/tepotinib；RET fusion → selpercatinib；BRAF V600E → dabrafenib+trametinib；NTRK fusion → larotrectinib/entrectinib（不区分肿瘤类型）
• 乳腺癌：HER2+ → trastuzumab+pertuzumab（1L），T-DXd（2L）；HR+/HER2- → CDK4/6i（palbociclib/ribociclib）+ AI；BRCA1/2 mut → olaparib/talazoparib；PIK3CA mut → alpelisib+fulvestrant
• 结直肠癌：BRAF V600E → encorafenib+cetuximab；MSI-H/dMMR → pembrolizumab（不区分肿瘤类型）；KRAS/NRAS wild-type → cetuximab/panitumumab（抗 EGFR）
• 黑色素瘤：BRAF V600E/K → dabrafenib+trametinib 或 encorafenib+binimetinib；wild-type → 免疫疗法（nivolumab+ipilimumab）
• 不区分肿瘤类型：MSI-H/dMMR → pembrolizumab；NTRK fusion → larotrectinib；TMB-H (>=10 mut/Mb) → pembrolizumab；RET fusion → selpercatinib

耐药机制推理 — 患者接受靶向治疗后病情进展时，应区分原发性耐药（从未产生应答——检查该突变是否确为驱动突变，或 TP53/RB1 等共突变是否削弱了应答）和获得性耐药（曾产生应答，随后病情进展——由靶点突变或旁路激活引起）。常见模式：

• EGFR TKI：第一代/第二代耐药 → T790M（50-60%）；osimertinib 耐药 → C797S（10-25%）、MET amp（15-20%）、HER2 amp、组织学转化（SCLC ~5%）
• ALK TKI：crizotinib 耐药 → ALK 次级突变（L1196M、G1269A）；alectinib 耐药 → G1202R（溶剂前沿突变）；lorlatinib 耐药 → 复合突变
• BRAF 抑制剂：MAPK 再激活（MEK 突变、BRAF 扩增、NRAS 突变）、PI3K/AKT 旁路
• 抗 HER2：HER2 截短（p95HER2）、PIK3CA 激活、HER3 上调
• 免疫疗法（抗 PD1）：B2M 缺失（MHC-I 缺失）、JAK1/2 功能缺失（逃避 IFN-gamma 信号）、WNT/beta-catenin 激活（排斥 T 细胞） 耐药性检查：使用药物名称和 "resistance" 查询 civic_search_evidence_items，然后使用 PubMed_search_articles 查找近期的耐药机制。

查证，不要猜测

• 突变-药物组合的 FDA 批准状态：查询 OncoKB_annotate_variant 和 civic_search_variants；切勿凭记忆推断批准状态。
• 活跃临床试验：使用具体疾病和突变搜索 search_clinical_trials；不要引用记忆中的试验。
• 特定药物的耐药机制：查询 civic_search_evidence_items 和 PubMed_search_articles；不要推断耐药通路。
• TCGA 中的变异频率：从 GDC_get_mutation_frequency 或 cBioPortal_get_mutations 获取；不要估算患病率。

---

关键原则：

1. 报告优先——先创建报告文件，再逐步更新
2. 按证据分级——每项建议都注明证据等级
3. 输出可执行——提供按优先级排列的治疗方案，而非数据堆砌
4. 聚焦临床——回答“我们应该怎么做？”，而非“有哪些内容？”
5. 优先使用英文查询——工具调用始终使用英文术语（突变、药物名称、癌症类型），即使用户使用其他语言。只有在备用情况下才尝试原语言术语。使用用户的语言回复

---

适用场景

• “患者患有[癌症]且存在[突变]——有哪些治疗方案？”
• “EGFR 突变型肺癌有哪些治疗选择？”
• “患者对[药物]治疗失败了，下一步怎么办？”
• “KRAS G12C 有哪些临床试验？”
• “为什么[药物]不再起效？”

---

阶段 0：工具验证

工具	错误	正确
civic_get_variant	variant_name	variant_id（数字，例如 4170）
civic_get_evidence_item	variant_id	id（数字）
OpenTargets_*	ensemblID	ensemblId（驼峰命名）
search_clinical_trials	disease	condition

---

工作流概览

Input: Cancer type + Molecular profile (mutations, fusions, amplifications)

Phase 1: Profile Validation -> Resolve gene IDs (Ensembl, UniProt, ChEMBL)
Phase 2: Variant Interpretation -> CIViC, ClinVar, COSMIC, GDC/TCGA, DepMap, OncoKB, cBioPortal, HPA
Phase 2.5: Tumor Expression -> CELLxGENE cell-type expression, ChIPAtlas regulatory context
Phase 3: Treatment Options -> OpenTargets + DailyMed (approved), ChEMBL (off-label)
Phase 3.5: Pathway & Network -> KEGG/Reactome pathways, IntAct interactions
Phase 4: Resistance Analysis -> CIViC + PubMed + NvidiaNIM structure analysis
Phase 5: Clinical Trials -> ClinicalTrials.gov search + eligibility
Phase 5.5: Literature -> PubMed, BioRxiv/MedRxiv preprints, OpenAlex citations
Phase 6: Report Synthesis -> Executive summary + prioritized recommendations

---

各阶段的关键工具

阶段 1：特征验证

• MyGene_query_genes - 将基因解析为 Ensembl ID
• UniProt_search - 获取 UniProt 登录号
• ChEMBL_search_targets - 获取 ChEMBL 靶标 ID

阶段 2：变异解读

• civic_search_variants / civic_get_variant - CIViC 证据
• COSMIC_get_mutations_by_gene / COSMIC_search_mutations - 体细胞突变
• GDC_get_mutation_frequency / GDC_get_ssm_by_gene - TCGA 患者数据
• GDC_get_gene_expression / GDC_get_cnv_data - 表达和 CNV
• GDC_get_survival - 按项目获取 Kaplan-Meier 生存数据，可选按基因突变筛选
• GDC_get_clinical_data - TCGA 临床元数据（分期、生命状态、治疗、人口统计信息）
• Progenetix_cnv_search - 按基因组区域和癌症类型（NCIt 代码）查询拷贝数变异生物样本
• DepMap_get_gene_dependencies / PharmacoDB_get_experiments - 靶标必需性
• OncoKB_annotate_variant / OncoKB_get_gene_info - 可操作性
• cBioPortal_get_mutations / cBioPortal_get_cancer_studies - 跨研究数据
• HPA_search_genes_by_query / HPA_get_comparative_expression_by_gene_and_cellline - 表达

阶段 2.5：肿瘤表达

• CELLxGENE_get_expression_data / CELLxGENE_get_cell_metadata - 细胞类型表达

阶段 3：治疗选择

• OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID - 已批准药物（参数：ensemblId，驼峰命名）
• DGIdb_get_drug_gene_interactions - 药物-基因相互作用（参数：genes 为数组，例如 ["EGFR"]）。覆盖全面，包含抑制剂、抗体和研究性药物。
• DailyMed_search_spls - FDA 标签详情
• ChEMBL_get_drug_mechanisms - 药物作用机制

阶段 3.5：通路与网络

• kegg_find_genes / kegg_get_gene_info - KEGG 通路
• reactome_disease_target_score - Reactome 疾病相关性
• intact_get_interaction_network - 蛋白质相互作用

阶段 4：耐药性分析

• civic_search_evidence_items - 按已知耐药突变逐一搜索（例如，molecular_profile="EGFR C797S"、molecular_profile="MET Amplification"）。结果中的 significance 字段表示耐药性/敏感性——检索后根据该字段筛选。
• PubMed_search_articles - 耐药性文献（例如，“osimertinib resistance C797S combination therapy”）
• alphafold_get_prediction / get_diffdock_info - 基于结构的分析（AlphaFold 用于结构分析，DiffDock 用于分子对接）

阶段 5：临床试验

• search_clinical_trials - 查找临床试验（参数：condition，而非 disease）
• get_clinical_trial_eligibility_criteria - 资格标准详情

阶段 5.5：安全性与药物基因组学（必须执行——不要跳过）

完成报告前，必须针对首选的已批准药物调用 FAERS。 没有真实世界不良事件数据的临床简报并不完整。

• FAERS_search_adverse_event_reports — 必须执行：对排名前 1–2 位的已批准药物，至少使用 medicinalproduct="<drug_name>" 调用一次。报告排名前 10 的严重不良事件以及死亡人数。
• FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name — 必须执行：查询黑框警告和关键注意事项。
• FAERS_count_death_related_by_drug - 查询药物的死亡信号
• CPIC_list_guidelines - 检查是否有相关的药物基因组学指南（例如，化疗方案中的氟嘧啶类药物对应 DPYD，伊立替康对应 UGT1A1）。EGFR TKI 没有 CPIC 指南。
• fda_pharmacogenomic_biomarkers - 查询 FDA 标注的该药物药物基因组学生物标志物

OncoKB 演示模式：未设置 ONCOKB_API_TOKEN 环境变量时，OncoKB 仅覆盖 BRAF、TP53、ROS1。对于其他基因（EGFR、KRAS、ALK 等），请设置 API 密钥或使用 CIViC 作为主要证据来源。

阶段 6：文献

• PubMed_search_articles - 已发表的证据（使用 limit、mindate、maxdate 按日期筛选）
• BioRxiv_list_recent_preprints / MedRxiv_get_preprint - 预印本（注明未经同行评审）
• openalex_search_works - 引文分析

---

跨技能参考

如需查询 CYP 与抗癌药物的相互作用，请运行：python3 skills/tooluniverse-drug-drug-interaction/scripts/pharmacology_ref.py --type cyp_substrate --drug drugname

---

参考资料

• TOOLS_REFERENCE.md - 完整的工具文档，包含参数和示例
• API_USAGE_PATTERNS.md - 各阶段的详细代码示例
• TREATMENT_ALGORITHMS.md - 证据分级、治疗优先级、癌症类型映射、DepMap 解读
• REPORT_TEMPLATE.md - 报告模板及输出表格
• EXAMPLES.md - 示例详解（EGFR NSCLC、T790M 耐药、KRAS G12C、无可操作突变）
• CHECKLIST.md - 质量与完整性检查清单