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GPCR と構造薬理学の研究

GPCR 薬理学：アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、バイアスドアゴニストには、それぞれ異なる臨床的意義があります。バイアスドアゴニズム（G タンパク質と β-アレスチンのシグナル伝達のいずれかを優先すること）によって、有効性と副作用を切り分けられる場合があります。たとえば、G タンパク質バイアス型オピオイドアゴニストは、鎮痛作用を維持しながら、β-アレスチンを介した呼吸抑制を軽減することを目指しています。取得したリガンドは、化学構造だけでなく、必ず薬理学的な種類に分類してください。受容体の状態（活性型と不活性型の結晶構造）によって、解釈可能なリガンドや変異が決まります。不活性状態の構造はアンタゴニスト結合の解析に適しており、活性状態の構造はアゴニスト結合複合体の解析に適しています。汎用 GPCR 番号付け（Ballesteros-Weinstein）を使うと、受容体間で変異を比較できます。配列上の位置と併せて、このシステムでの位置も必ず報告してください。

推測せずに検索してください：GPCRdb のエントリ名（例：adrb2_human）や PDB ID を決して推測しないでください。正しいエントリ名を調べるには、必ず GPCRdb_list_proteins を使用し、利用可能な構造を確認するには GPCRdb_get_structures を使用してください。

GPCRdb（GPCR 受容体生物学）、SAbDab（抗体構造）、PDBePISA（タンパク質界面解析）を統合した研究スキルであり、構造薬理学、抗体エンジニアリング、GPCR 標的創薬を支援します。

主な原則：

1. 受容体を最初に特定 — GPCRdb にクエリする前に、GPCR エントリ名を特定します
2. リガンドの分類 — アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、バイアスドアゴニストを区別します
3. 構造に基づく解析 — GPCRdb の変異データを PDBePISA 経由で PDB 構造と組み合わせます
4. 抗体の文脈 — 治療用抗体の構造取得と CDR 解析には SAbDab を使用します
5. 英語を優先したクエリ — 検索には標準的な受容体名（例：「beta-2 adrenergic receptor」）を使用し、API 呼び出しでは GPCRdb のエントリ名に変換します

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使用する場面

ユーザーから次のような質問があった場合に適用します：

• 「[GPCR 受容体] について、どのようなリガンドが知られていますか？」
• 「[受容体] の結晶構造にはどのようなものがありますか？」
• 「[抗原] を標的とする抗体構造を探してください」
• 「PDB [ID] のタンパク質間界面を解析してください」
• 「[GPCR] の機能や薬理作用に影響する変異にはどのようなものがありますか？」
• 「[ファミリー] ファミリーに属する GPCR はどれですか？」
• 「抗体 PDB [ID] の CDR ループはどれですか？」
• 「[PDB ID] の生物学的アセンブリは何ですか？」

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ツールパラメーターのリファレンス（重要）

ツール	主なパラメーター	注記
GPCRdb_get_protein	protein	GPCRdb のエントリ名（例：adrb2_human）。遺伝子記号や UniProt アクセッションではありません
GPCRdb_list_proteins	family（任意）、protein_class（任意）	すべての GPCR を一覧表示します。ファミリーのスラッグ（例："adrenoceptors"）または protein_class を介した人が読めるクラス名（例："chemokine receptors"、"opioid receptors"）で絞り込めます
GPCRdb_get_structures	protein（任意）、state（任意）	state："active"、"inactive"、"intermediate"
GPCRdb_get_ligands	protein	アゴニスト、アンタゴニスト、バイアス型リガンドとその親和性を返します
GPCRdb_get_mutations	protein	受容体の機能とリガンド結合に対する変異の影響を返します
SAbDab_search_structures	query	抗原名、種、またはキーワードを指定します。参照用 URL とメタデータを返します
SAbDab_get_structure	pdb_id	4 文字の PDB コード（例："6W41"）を指定します。CDR 注釈を返します
SAbDab_get_summary	（必須パラメーターなし）	データベースの統計情報と概要
PDBePISA_get_interfaces	pdb_id	4 文字の PDB コードを指定します。埋没面積を含む、すべての界面ペアを返します
PDBePISA_get_assemblies	pdb_id	結晶パッキングから予測された生物学的アセンブリを返します
PDBePISA_get_monomer_analysis	pdb_id	鎖ごとの溶媒アクセス可能表面積（SASA）の内訳を返します

GPCRdb のエントリー名形式

GPCRdb では、独自のエントリー名形式 {receptor_slug}_{species} を使用します。一般的な例：

• β2 アドレナリン受容体：adrb2_human
• β1 アドレナリン受容体：adrb1_human
• μオピオイド受容体：oprm1_human
• ドーパミン D2 受容体：drd2_human
• グルカゴン様ペプチド1受容体：glp1r_human
• CXCR4 ケモカイン受容体：cxcr4_human

エントリー名が不明な場合は、GPCRdb_list_proteins() を使用して検索し、正しいスラッグを見つけてください。また、数値のファミリースラッグの代わりに、protein_class パラメーターに人が読みやすい名前を指定して、受容体クラスで絞り込むこともできます。たとえば、GPCRdb_list_proteins(protein_class="chemokine receptors") のように指定します。family と protein_class はどちらも受け付けられ、用途が一部重複しています。ユーザーが受容体クラス名を指定した場合は、protein_class を優先してください。

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ワークフローの概要

Phase 1: Receptor Identification (for GPCR queries)
  -> GPCRdb_list_proteins: find receptor family and entry name
  -> GPCRdb_get_protein: receptor details, family, species

Phase 2: Ligand Landscape
  -> GPCRdb_get_ligands: all known ligands by pharmacology class
  -> Cross-reference with ChEMBL/PubChem for chemical properties

Phase 3: Structural Data
  -> GPCRdb_get_structures: available PDB/EMDB structures with resolution
  -> PDBePISA_get_interfaces: interface analysis on best structure
  -> PDBePISA_get_assemblies: biological assembly determination

Phase 4: Mutation & Pharmacology Data
  -> GPCRdb_get_mutations: pharmacological mutation map
  -> Compare to ligand binding sites from structure

Phase 5: Antibody Structures (for antibody queries)
  -> SAbDab_search_structures: find structures by antigen
  -> SAbDab_get_structure: CDR annotations, chain details
  -> PDBePISA_get_interfaces: antibody-antigen interface analysis

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フェーズ 1：GPCR 受容体の特定

# List all GPCRs in a family to find entry name (by slug)
family_list = GPCRdb_list_proteins(family="adrenoceptors")

# Filter by human-readable class name (new -- preferred when user says e.g. "chemokine receptors")
chemokine_list = GPCRdb_list_proteins(protein_class="chemokine receptors")

# Browse all GPCRs (no family filter)
all_gpcrs = GPCRdb_list_proteins()

# Get detailed protein info once you have the entry name
receptor = GPCRdb_get_protein(protein="adrb2_human")
# Returns: family classification, endogenous ligands, tissue expression,
#          GPCRdb-specific annotations, sequence features

フェーズ 2：リガンドの全体像

# Get all known ligands for a GPCR
ligands = GPCRdb_get_ligands(protein="adrb2_human")
# Returns: ligand names, types (agonist/antagonist/partial/biased/allosteric),
#          binding affinities (Ki, IC50, EC50), references

# Ligand type classification:
# - Agonist: activates receptor
# - Antagonist/Inverse agonist: blocks or suppresses receptor
# - Partial agonist: submaximal activation
# - Biased agonist: selective signaling (Gs vs. beta-arrestin bias)
# - Positive/Negative allosteric modulator (PAM/NAM)

GPCRdb からリガンドを取得した後、必要に応じて以下と相互参照します：

• PubChem_get_CID_by_compound_name(compound_name=ligand_name) — CID と SMILES を取得
• ChEMBL_search_molecules(query=ligand_name) — ChEMBL ID と生物活性データを取得

フェーズ 3：構造データ

# Get available crystal/cryo-EM structures
structures = GPCRdb_get_structures(protein="adrb2_human", state="inactive")
# state options: "active", "inactive", "intermediate" (omit for all)
# Returns: PDB IDs, resolution, ligand in structure, publication info

# Analyze a specific structure's interfaces
interfaces = PDBePISA_get_interfaces(pdb_id="2rh1")  # adrb2 inactive structure
# Returns: interface pairs, buried solvent-accessible area (BSA),
#          interface residues, hydrogen bonds, salt bridges

# Determine biological assembly
assemblies = PDBePISA_get_assemblies(pdb_id="2rh1")
# Returns: predicted oligomeric state, assembly stability score,
#          subunit composition

# Per-chain SASA breakdown
monomers = PDBePISA_get_monomer_analysis(pdb_id="2rh1")
# Returns: accessible/buried surface area per chain

界面解析の解釈：

• BSA > 1500 Ų：強い界面（生物学的に意味がある可能性が高い）
• BSA 800～1500 Ų：中程度の界面
• BSA < 800 Ų：弱い界面、または結晶接触

フェーズ 4：変異データ

# Get all mutations characterized for a GPCR
mutations = GPCRdb_get_mutations(protein="adrb2_human")
# Returns: mutation positions (generic GPCR numbering), effects on:
#   - Expression/folding
#   - Ligand binding (affinity changes)
#   - G-protein coupling
#   - Receptor activation

# Generic GPCR numbering (Ballesteros-Weinstein):
# e.g., 3.32 = position 32 in TM helix 3 — conserved across GPCR classes

フェーズ 5：抗体構造の取得

# Search SAbDab for antibody structures by antigen
results = SAbDab_search_structures(query="EGFR", limit=20)
# Returns: browse URL + metadata table of matching structures

# Get detailed annotations for a specific antibody structure
structure = SAbDab_get_structure(pdb_id="1IQD")
# Returns: VH/VL chain IDs, CDR1-3 (Kabat/IMGT), antigen info,
#          heavy/light chain types, resolution

# Get database overview
summary = SAbDab_get_summary()
# Returns: total structures, species breakdown, antigen coverage stats

CDR 解析：

• CDR-H3 は最も多様性が高く、通常は抗原との接触を主に担います
• CDR の長さの分布：SAbDab では Kabat、Chothia、IMGT のナンバリングを提供します
• SAbDab から構造を取得した後、PDBePISA_get_interfaces(pdb_id=...) を使用して抗体と抗原の埋没表面積を計算します

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一般的な研究パターン

パターン 1：GPCR 創薬標的のプロファイリング

Input: GPCR name (e.g., "GLP-1 receptor")
Flow: GPCRdb_list_proteins -> find "glp1r_human" ->
      GPCRdb_get_protein (receptor details) ->
      GPCRdb_get_ligands (approved + investigational drugs) ->
      GPCRdb_get_structures (available PDB structures) ->
      PDBePISA_get_interfaces on best structure ->
      GPCRdb_get_mutations (pharmacological mutants)
Output: Complete GPCR pharmacology profile with structural context

パターン 2：抗体と抗原の界面解析

Input: Target antigen (e.g., "PD-L1") or specific PDB code
Flow: SAbDab_search_structures(query="PD-L1") ->
      SAbDab_get_structure(pdb_id="best hit") (CDR annotations) ->
      PDBePISA_get_interfaces(pdb_id=...) (buried area, key contacts) ->
      PDBePISA_get_assemblies (assembly context)
Output: CDR sequences, epitope contact residues, interface energetics

パターン 3：GPCR ファミリーの調査

Input: Drug class question (e.g., "beta-adrenergic receptors")
Flow: GPCRdb_list_proteins(family="adrenoceptors") ->
      GPCRdb_get_protein per receptor (adrb1/2/3) ->
      GPCRdb_get_ligands per receptor (selectivity landscape) ->
      GPCRdb_get_structures per receptor (structural coverage)
Output: Family-wide selectivity map, structural availability, ligand classes

パターン 4：構造界面の特性評価

Input: PDB code
Flow: PDBePISA_get_assemblies (oligomeric state) ->
      PDBePISA_get_interfaces (all interface pairs ranked by BSA) ->
      PDBePISA_get_monomer_analysis (per-chain surface burial)
Output: Biologically relevant assembly, key interface residues, buried areas

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他のスキルとのツールの組み合わせ

このスキルは、他の ToolUniverse スキルを補完します：

目標	このスキルが提供するもの	組み合わせるスキル
GPCR 創薬	受容体／リガンド／構造データ	仮想スクリーニングには tooluniverse-binder-discovery
抗体エンジニアリング	SAbDab 構造と CDR データ	最適化には tooluniverse-antibody-engineering
GPCR に対するバリアントの影響	GPCRdb の変異効果	ACMG には tooluniverse-variant-functional-annotation
標的の検証	GPCR の発現、リガンドデータ	tooluniverse-drug-target-validation
PDB 構造解析	PDBePISA の界面	RCSB／PDBe には tooluniverse-protein-structure-retrieval

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フォールバックチェーン

優先ツール	フォールバック	使用する状況
GPCRdb_get_protein	UniProt 検索＋PubMed	エントリー名が不明、または GPCR 以外の標的の場合
GPCRdb_get_ligands	ChEMBL 生物活性検索	受容体が GPCRdb にない場合
GPCRdb_get_structures	RCSB PDB テキスト検索	構造がまだ GPCRdb にない場合
SAbDab_search_structures	RCSB PDB 抗体検索	抗原が SAbDab に登録されていない場合
PDBePISA_get_interfaces	PDBe グラフ API	PDBePISA から界面が返されない場合

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完了チェックリスト

GPCR のプロファイリング：

• GPCRdb_list_proteins または GPCRdb_get_protein を使用してエントリー名を特定
• 受容体ファミリーとクラスを記録
• 薬理学的タイプを含むリガンドの情報を取得
• 利用可能な構造を分解能と状態とともに一覧表示
• 最適な構造を PDBePISA で解析（インターフェース＋アセンブリ）
• 薬理学的背景を把握するための変異データを取得

抗体構造：

• 抗原名を指定して SAbDab で検索
• SAbDab_get_structure を使用して最適な構造を取得
• VH 鎖と VL 鎖の CDR1〜3 配列を抽出
• PDBePISA で抗体と抗原のインターフェースを解析
• 埋没表面積と主要な接触残基を記録

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主な参考資料

• GPCRdb：https://gpcrdb.org — 汎用番号付けを備えた標準化済みの GPCR データ
• SAbDab：https://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/newsabdab/sabdab — 抗体の構造データベース
• PDBePISA：https://www.ebi.ac.uk/pdbe/pisa — タンパク質インターフェース解析