alterlab-depmap

DepMap — 癌症依赖性图谱

概述

Broad Institute 运营的癌症依赖性图谱（DepMap）项目，通过全基因组 CRISPR 敲除筛选（DepMap CRISPR）、RNA 干扰（RNAi）和化合物敏感性检测（PRISM），系统地表征数百种癌症细胞系中的基因依赖关系。DepMap 数据对于以下工作至关重要：

• 确定哪些基因对特定癌症类型至关重要
• 寻找癌症选择性依赖关系（治疗靶点）
• 验证肿瘤药物靶点
• 发现合成致死相互作用

关键资源：

• DepMap 门户网站：https://depmap.org/portal/
• DepMap 数据下载：https://depmap.org/portal/data_page/
• Figshare 数据存储（可通过程序访问，无需密钥）：https://api.figshare.com/v2/articles/{article_id}

访问方式——请先阅读此部分。 DepMap 没有文档说明的稳定公共 REST API 可用于基因级查询；目前门户网站（包括 depmap.org/portal/api/... 和数据页面）都受到 Cloudflare 浏览器验证检查的保护，该检查要求用户不要抓取网站——脚本请求获取到的是验证页面，而非数据。受支持的工作流是：下载发行版矩阵 CSV 文件，然后使用 pandas 在本地进行分析。对于截至 24Q4 的发行版，可通过无需密钥的 Figshare API 以编程方式访问这些文件（/articles/{id}/files?page_size=1000 会列出 name 和 download_url；该端点采用分页，默认每页 10 个文件）；scripts/query_depmap.py 对此进行了封装。更新的发行版（从 25Q2 起；最新版本为 26Q1，于 2026 年 4 月发布）需在浏览器中从数据页面下载。对于 Sanger 的 Project Score CRISPR 筛选，有一个无需密钥的 JSON:API：https://api.cellmodelpassports.sanger.ac.uk（限非商业用途）。

何时使用此技能

以下情况可使用 DepMap：

• 靶点验证：在具有特定突变（例如 KRAS 突变）的癌症细胞系中，某个基因是否为细胞存活所必需？
• 生物标志物发现：哪些基因组特征可以预测细胞对某个基因敲除的敏感性？
• 合成致死：寻找在另一个基因发生突变/缺失时才具有选择性必需性的基因
• 药物敏感性：哪些细胞系特征可以预测细胞对某种化合物的响应？
• 泛癌必需性：某个基因是否在所有癌症类型中普遍必需（不适合作为靶点），还是仅具有选择性必需性？
• 相关性分析：哪些基因对具有相关的依赖性特征（共同必需性）？

不适用的情况

场景	改用
患者肿瘤中的突变/CNA 频率（TCGA、MSK-IMPACT）和生存情况	alterlab-cbioportal
经整理的体细胞突变目录、Cancer Gene Census	alterlab-cosmic
汇总的靶点–疾病证据、可成药性、安全性	alterlab-opentargets
化合物对纯化靶点的效力（IC50/Ki）	alterlab-chembl

核心概念

依赖性评分

评分	范围	含义
Chronos（CRISPR）	~ -3 至 0+	数值越负 = 越必需。常见必需性阈值：−1。泛必需基因约为 −1 至 −2
RNAi DEMETER2	~ -3 至 0+	与 Chronos 的尺度类似
Gene Effect	已归一化	归一化后的 Chronos；−1 = 常见必需基因的中位效应

关键阈值：

• Chronos ≤ −0.5：可能存在依赖性
• Chronos ≤ −1：强依赖（常见必需性范围）

细胞系注释

Model.csv（当前发行版）每个模型占一行：

• ModelID：唯一标识符（例如 ACH-000001）——每个矩阵的行索引
• CellLineName（及 StrippedCellLineName）：便于阅读的名称
• OncotreePrimaryDisease：癌症类型
• OncotreeLineage：广义组织谱系
• OncotreeSubtype：具体亚型

2023 年之前发布的版本包含 sample_info.csv，其中有 DepMap_ID、cell_line_name、primary_disease、lineage、lineage_subtype。

核心功能

1. 解析并下载发布文件（Figshare API，无需密钥）

获取某个发布版本的文件清单，按名称解析文件的下载 URL，然后将其流式下载到磁盘。文章 ID：24Q4 = 27993248、24Q2 = 25880521、23Q4 = 24667905。Figshare 托管服务在 24Q4 之后停止；对于较新的发布版本（25Q2+），请从 https://depmap.org/portal/data_page/ 手动下载。

import requests

FIGSHARE = "https://api.figshare.com/v2"

def list_release_files(article_id=27993248):
    """List {name, download_url} for every file in a DepMap release.

    The endpoint is paginated (default 10 files/page); request a large page so
    Model.csv and the Omics files are included.
    """
    r = requests.get(f"{FIGSHARE}/articles/{article_id}/files",
                     params={"page_size": 1000}, timeout=60)
    r.raise_for_status()
    return {f["name"]: f["download_url"] for f in r.json()}

def download_depmap_file(name, article_id=27993248, out_path=None):
    """Resolve `name` to its Figshare URL and stream it to disk."""
    url = list_release_files(article_id)[name]   # KeyError if name not in release
    out_path = out_path or name
    with requests.get(url, stream=True, timeout=300) as r:
        r.raise_for_status()
        with open(out_path, "wb") as f:
            for chunk in r.iter_content(chunk_size=1 << 16):
                f.write(chunk)
    return out_path

# download_depmap_file("CRISPRGeneEffect.csv")   # ~430 MB
# CLI equivalent: scripts/query_depmap.py (see end of file)

细胞系元数据位于 Model.csv（当前发布版本）中；较早的发布版本使用 sample_info.csv。列名也因发布版本而异（DepMap_ID -> ModelID、primary_disease -> OncotreePrimaryDisease、lineage -> OncotreeLineage）；请检查已下载文件的表头，不要想当然。

2. 加载基因效应矩阵

import pandas as pd

def load_depmap_gene_effect(filepath="CRISPRGeneEffect.csv"):
    """
    Load DepMap CRISPR gene effect matrix.
    Rows = cell lines (ModelID, e.g. ACH-000001), Columns = genes ("SYMBOL (EntrezID)")
    """
    df = pd.read_csv(filepath, index_col=0)
    # Rename columns to gene symbols only
    df.columns = [col.split(" ")[0] for col in df.columns]
    return df

def load_cell_line_info(filepath="Model.csv"):
    """Load cell line metadata (older releases: sample_info.csv)."""
    return pd.read_csv(filepath)

3. 识别选择性依赖

import numpy as np
import pandas as pd

def find_selective_dependencies(gene_effect_df, cell_line_info, target_gene,
                                 cancer_type=None, threshold=-0.5):
    """Find cell lines selectively dependent on a gene."""

    # Get scores for target gene
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()
    dependent = scores[scores <= threshold]

    # Add cell line info (Model.csv column names; see Cell Line Annotations)
    result = pd.DataFrame({
        "ModelID": dependent.index,
        "gene_effect": dependent.values
    }).merge(cell_line_info[["ModelID", "CellLineName", "OncotreePrimaryDisease",
                             "OncotreeLineage"]])

    if cancer_type:
        result = result[result["OncotreePrimaryDisease"].str.contains(
            cancer_type, case=False, na=False)]

    return result.sort_values("gene_effect")

# Example usage (after loading data; adjust column names to your release header)
# df_effect = load_depmap_gene_effect("CRISPRGeneEffect.csv")
# cell_info = load_cell_line_info("Model.csv")
# deps = find_selective_dependencies(df_effect, cell_info, "KRAS", cancer_type="Lung")

4. 生物标志物分析（基因效应与突变）

import pandas as pd
from scipy import stats

def biomarker_analysis(gene_effect_df, mutation_df, target_gene, biomarker_gene):
    """
    Test if mutation in biomarker_gene predicts dependency on target_gene.

    Args:
        gene_effect_df: CRISPR gene effect DataFrame
        mutation_df: OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging (0 = none, 1 = damaging,
            2 = damaging with summed allele fraction > 0.95); rename its
            "SYMBOL (EntrezID)" columns to symbols as for the gene-effect matrix
        target_gene: Gene to assess dependency of
        biomarker_gene: Gene whose mutation may predict dependency
    """
    if target_gene not in gene_effect_df.columns or biomarker_gene not in mutation_df.columns:
        return None

    # Align cell lines
    common_lines = gene_effect_df.index.intersection(mutation_df.index)
    scores = gene_effect_df.loc[common_lines, target_gene].dropna()
    mutations = mutation_df.loc[scores.index, biomarker_gene]

    # Treat 1 and 2 as mutant — "== 1" would drop the (near-)homozygous lines.
    mutated = scores[mutations > 0]
    wt = scores[mutations == 0]

    stat, pval = stats.mannwhitneyu(mutated, wt, alternative='less')

    return {
        "target_gene": target_gene,
        "biomarker_gene": biomarker_gene,
        "n_mutated": len(mutated),
        "n_wt": len(wt),
        "mean_effect_mutated": mutated.mean(),
        "mean_effect_wt": wt.mean(),
        "pval": pval,
        "significant": pval < 0.05
    }

5. 共必需性分析

import pandas as pd

def co_essentiality(gene_effect_df, target_gene, top_n=20):
    """Find genes with most correlated dependency profiles (co-essential partners)."""
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    target_scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()

    correlations = {}
    for gene in gene_effect_df.columns:
        if gene == target_gene:
            continue
        other_scores = gene_effect_df[gene].dropna()
        common = target_scores.index.intersection(other_scores.index)
        if len(common) < 50:
            continue
        r = target_scores[common].corr(other_scores[common])
        if not pd.isna(r):
            correlations[gene] = r

    corr_series = pd.Series(correlations).sort_values(ascending=False)
    return corr_series.head(top_n)

# Co-essential genes often share biological complexes or pathways

查询工作流

工作流 1：验证某种癌症类型的靶点

1. 下载 CRISPRGeneEffect.csv 和细胞系元数据文件（Model.csv；较早的发布版本使用 sample_info.csv）
2. 按癌症类型筛选细胞系
3. 计算目标基因在该癌症类型与所有其他类型中的平均基因效应
4. 计算选择性：该依赖对你的癌症类型有多特异？
5. 将突变、表达或 CNA 数据作为生物标志物进行交叉比对

工作流 2：合成致死筛选

1. 找出目标基因发生突变或缺失的细胞系（例如，BRCA1 突变型）
2. 计算突变型与野生型细胞系中所有基因的基因效应分数
3. 找出在突变型细胞系中显著更必需的基因（合成致死伙伴）
4. 根据选择性和效应大小进行筛选

工作流 3：化合物敏感性分析

1. 下载 PRISM 化合物敏感性数据（数据页面上的独立 PRISM Repurposing 数据集，不属于季度 CRISPR/Omics 发布版本）
2. 将化合物 AUC/log2(fold-change) 与基因组特征进行相关性分析
3. 找出化合物敏感性的预测性生物标志物

DepMap 数据文件参考

文件	说明
CRISPRGeneEffect.csv	CRISPR Chronos 基因效应（主要依赖数据）
CRISPRGeneEffectUncorrected.csv	未进行拷贝数校正或缩放的 Chronos 分数
CRISPRGeneDependency.csv	每个基因在每个细胞系中属于依赖基因的概率
Model.csv	细胞系元数据（谱系、疾病等）；较早的发布版本使用 sample_info.csv
OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv	mRNA 表达
OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv	有害体细胞突变（0 表示无 / 1 表示有害 / 2 表示有害，AF 总和 > 0.95）
OmicsCNGene.csv	每个基因的拷贝数

已根据 24Q4 的文件清单（73 个文件）进行核验。DEMETER2 RNAi 和 PRISM 药物敏感性数据是数据页面上的独立数据集，不属于季度发布版本。不同发布版本的文件名略有差异；编写脚本前请对照文件清单（query_depmap.py list 或门户数据页面）进行确认。

最佳实践

• 使用 Chronos 分数（而非 DEMETER2）进行当前的 CRISPR 分析——对切割效率的控制更好
• 区分泛必需与癌症选择性：方差较低的靶基因（在所有细胞系中都必需）不是理想的药物靶点
• 使用表达数据进行验证：如果某个基因在细胞系中不表达，无论其实际功能如何，都会被判定为非必需
• 使用 DepMap ID 识别细胞系——cell_line_name 可能含义不明确
• 考虑拷贝数的影响：扩增的基因可能因拷贝数效应而看似必需（垃圾 DNA 假说）
• 进行多重检验校正：在全基因组范围计算生物标志物关联时，应用 FDR 校正

其他资源

• DepMap Portal：https://depmap.org/portal/
• 数据下载：https://depmap.org/portal/data_page/
• DepMap 论文：Behan FM 等人（2019）《Nature》。PMID：30971826
• Chronos 论文：Dempster JM 等人（2021）《Genome Biology》22(1)：343。PMID：34930405。DOI：10.1186/s13059-021-02540-7
• GitHub：https://github.com/broadinstitute/depmap-portal
• Figshare：https://plus.figshare.com/articles/dataset/DepMap_24Q4_Public/27993248

脚本

scripts/query_depmap.py — 无需密钥的辅助脚本，可列出 DepMap 版本的文件，并通过 Figshare API 获取文件的下载 URL（--article 应放在子命令之前）：

uv run --with requests python scripts/query_depmap.py --article 27993248 list
uv run --with requests python scripts/query_depmap.py --article 27993248 url CRISPRGeneEffect.csv