depmap

DepMap — 癌症依赖性图谱

概述

Broad Institute 开展的癌症依赖性图谱（DepMap）项目通过全基因组 CRISPR 敲除筛选（DepMap CRISPR）、RNA 干扰（RNAi）和化合物敏感性检测（PRISM），系统地表征数百种癌细胞系中的基因依赖性。DepMap 数据对于以下工作至关重要：

• 确定哪些基因对特定癌症类型至关重要
• 寻找癌症选择性依赖（治疗靶点）
• 验证肿瘤药物靶点
• 发现合成致死相互作用

关键资源：

• DepMap 门户：https://depmap.org/portal/
• DepMap 数据下载：https://depmap.org/portal/download/all/
• Python 包：depmap（或通过 API／下载获取）
• API：https://depmap.org/portal/api/

何时使用此技能

以下情况可使用 DepMap：

• 靶点验证：在具有特定突变（例如 KRAS 突变）的癌细胞系中，某个基因是否对存活至关重要？
• 生物标志物发现：哪些基因组特征可以预测细胞对敲除某个基因的敏感性？
• 合成致死：寻找在另一个基因发生突变／缺失时具有选择性必需性的基因
• 药物敏感性：哪些细胞系特征可以预测对某种化合物的响应？
• 泛癌必需性：某个基因在所有癌症类型中是否普遍必需（不适合作为靶点），还是仅在特定类型中必需？
• 相关性分析：哪些基因对的依赖性特征相关（共同必需性）？

核心概念

依赖性评分

评分	范围	含义
Chronos（CRISPR）	~ -3 至 0+	数值越负＝越必需。常见必需性阈值：−1。泛必需基因约为 −1 至 −2
RNAi DEMETER2	~ -3 至 0+	与 Chronos 的量表相似
基因效应	已归一化	归一化的 Chronos；−1＝常见必需基因的中位效应

关键阈值：

• Chronos ≤ −0.5：很可能存在依赖性
• Chronos ≤ −1：强依赖（常见必需范围）

细胞系注释

每个细胞系都有：

• DepMap_ID：唯一标识符（例如 ACH-000001）
• cell_line_name：易读名称
• primary_disease：癌症类型
• lineage：广义组织谱系
• lineage_subtype：具体亚型

核心功能

1. DepMap API

import requests
import pandas as pd

BASE_URL = "https://depmap.org/portal/api"

def depmap_get(endpoint, params=None):
    url = f"{BASE_URL}/{endpoint}"
    response = requests.get(url, params=params)
    response.raise_for_status()
    return response.json()

2. 基因依赖性评分

def get_gene_dependency(gene_symbol, dataset="Chronos_Combined"):
    """Get CRISPR dependency scores for a gene across all cell lines."""
    url = f"{BASE_URL}/gene"
    params = {
        "gene_id": gene_symbol,
        "dataset": dataset
    }
    response = requests.get(url, params=params)
    return response.json()

# Alternatively, use the /data endpoint:
def get_dependencies_slice(gene_symbol, dataset_name="CRISPRGeneEffect"):
    """Get a gene's dependency slice from a dataset."""
    url = f"{BASE_URL}/data/gene_dependency"
    params = {"gene_name": gene_symbol, "dataset_name": dataset_name}
    response = requests.get(url, params=params)
    data = response.json()
    return data

3. 基于下载的分析（推荐用于大型查询）

对于大规模分析，请下载 DepMap 数据文件并在本地分析：

import pandas as pd
import requests, os

def download_depmap_data(url, output_path):
    """Download a DepMap data file."""
    response = requests.get(url, stream=True)
    with open(output_path, 'wb') as f:
        for chunk in response.iter_content(chunk_size=8192):
            f.write(chunk)

# DepMap 24Q4 data files (update version as needed)
FILES = {
    "crispr_gene_effect": "https://figshare.com/ndownloader/files/...",
    # OR download from: https://depmap.org/portal/download/all/
    # Files available:
    # CRISPRGeneEffect.csv - Chronos gene effect scores
    # OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv - mRNA expression
    # OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv - mutation binary matrix
    # OmicsCNGene.csv - copy number
    # sample_info.csv - cell line metadata
}

def load_depmap_gene_effect(filepath="CRISPRGeneEffect.csv"):
    """
    Load DepMap CRISPR gene effect matrix.
    Rows = cell lines (DepMap_ID), Columns = genes (Symbol (EntrezID))
    """
    df = pd.read_csv(filepath, index_col=0)
    # Rename columns to gene symbols only
    df.columns = [col.split(" ")[0] for col in df.columns]
    return df

def load_cell_line_info(filepath="sample_info.csv"):
    """Load cell line metadata."""
    return pd.read_csv(filepath)

4. 识别选择性依赖

import numpy as np
import pandas as pd

def find_selective_dependencies(gene_effect_df, cell_line_info, target_gene,
                                 cancer_type=None, threshold=-0.5):
    """Find cell lines selectively dependent on a gene."""

    # Get scores for target gene
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()
    dependent = scores[scores <= threshold]

    # Add cell line info
    result = pd.DataFrame({
        "DepMap_ID": dependent.index,
        "gene_effect": dependent.values
    }).merge(cell_line_info[["DepMap_ID", "cell_line_name", "primary_disease", "lineage"]])

    if cancer_type:
        result = result[result["primary_disease"].str.contains(cancer_type, case=False, na=False)]

    return result.sort_values("gene_effect")

# Example usage (after loading data)
# df_effect = load_depmap_gene_effect("CRISPRGeneEffect.csv")
# cell_info = load_cell_line_info("sample_info.csv")
# deps = find_selective_dependencies(df_effect, cell_info, "KRAS", cancer_type="Lung")

5. 生物标志物分析（基因效应与突变）

import pandas as pd
from scipy import stats

def biomarker_analysis(gene_effect_df, mutation_df, target_gene, biomarker_gene):
    """
    Test if mutation in biomarker_gene predicts dependency on target_gene.

    Args:
        gene_effect_df: CRISPR gene effect DataFrame
        mutation_df: Binary mutation DataFrame (1 = mutated)
        target_gene: Gene to assess dependency of
        biomarker_gene: Gene whose mutation may predict dependency
    """
    if target_gene not in gene_effect_df.columns or biomarker_gene not in mutation_df.columns:
        return None

    # Align cell lines
    common_lines = gene_effect_df.index.intersection(mutation_df.index)
    scores = gene_effect_df.loc[common_lines, target_gene].dropna()
    mutations = mutation_df.loc[scores.index, biomarker_gene]

    mutated = scores[mutations == 1]
    wt = scores[mutations == 0]

    stat, pval = stats.mannwhitneyu(mutated, wt, alternative='less')

    return {
        "target_gene": target_gene,
        "biomarker_gene": biomarker_gene,
        "n_mutated": len(mutated),
        "n_wt": len(wt),
        "mean_effect_mutated": mutated.mean(),
        "mean_effect_wt": wt.mean(),
        "pval": pval,
        "significant": pval < 0.05
    }

6. 共同必需性分析

import pandas as pd

def co_essentiality(gene_effect_df, target_gene, top_n=20):
    """Find genes with most correlated dependency profiles (co-essential partners)."""
    if target_gene not in gene_effect_df.columns:
        return None

    target_scores = gene_effect_df[target_gene].dropna()

    correlations = {}
    for gene in gene_effect_df.columns:
        if gene == target_gene:
            continue
        other_scores = gene_effect_df[gene].dropna()
        common = target_scores.index.intersection(other_scores.index)
        if len(common) < 50:
            continue
        r = target_scores[common].corr(other_scores[common])
        if not pd.isna(r):
            correlations[gene] = r

    corr_series = pd.Series(correlations).sort_values(ascending=False)
    return corr_series.head(top_n)

# Co-essential genes often share biological complexes or pathways

查询工作流

工作流 1：验证某种癌症类型的靶点

1. 下载 CRISPRGeneEffect.csv 和 sample_info.csv
2. 按癌症类型筛选细胞系
3. 计算目标基因在该癌症类型与其他所有细胞系中的平均基因效应
4. 计算选择性：该依赖性对目标癌症类型有多大特异性？
5. 将结果与突变、表达或 CNA 数据交叉参照，作为生物标志物

工作流 2：合成致死筛选

1. 找出在目标基因（例如 BRCA1）中存在突变／缺失的细胞系
2. 分别计算突变细胞系和 WT 细胞系中所有基因的基因效应评分
3. 找出在突变细胞系中显著更必需的基因（合成致死伙伴）
4. 按选择性和效应大小筛选

工作流 3：化合物敏感性分析

1. 下载 PRISM 化合物敏感性数据（primary-screen-replicate-treatment-info.csv）
2. 分析化合物 AUC／log2(fold-change) 与基因组特征的相关性
3. 找出可预测化合物敏感性的生物标志物

DepMap 数据文件参考

文件	描述
CRISPRGeneEffect.csv	CRISPR Chronos 基因效应（主要依赖性数据）
CRISPRGeneEffectUnscaled.csv	未缩放的 CRISPR 分数
RNAi_merged.csv	DEMETER2 RNAi 依赖性
sample_info.csv	细胞系元数据（谱系、疾病等）
OmicsExpressionProteinCodingGenesTPMLogp1.csv	mRNA 表达
OmicsSomaticMutationsMatrixDamaging.csv	有害体细胞突变（二元）
OmicsCNGene.csv	每个基因的拷贝数
PRISM_Repurposing_Primary_Screens_Data.csv	药物敏感性（药物再利用库）

从以下网址下载所有文件：https://depmap.org/portal/download/all/

最佳实践

• 使用 Chronos 分数（而非 DEMETER2）进行当前的 CRISPR 分析——对切割效率的控制更好
• 区分泛必需基因与癌症选择性基因：方差较低的靶基因（在所有细胞系中都必需）不是理想的药物靶点
• 结合表达数据进行验证：如果某个基因在细胞系中不表达，无论其实际功能如何，都会被评为非必需
• 使用 DepMap ID 识别细胞系——cell_line_name 可能存在歧义
• 考虑拷贝数因素：扩增的基因可能因拷贝数效应（垃圾 DNA 假说）而显得必需
• 多重检验校正：在全基因组范围内计算生物标志物关联时，应用 FDR 校正

其他资源

• DepMap 门户：https://depmap.org/portal/
• 数据下载：https://depmap.org/portal/download/all/
• DepMap 论文：Behan FM 等（2019）Nature。PMID: 30971826
• Chronos 论文：Dempster JM 等（2021）Nature Methods。PMID: 34349281
• GitHub：https://github.com/broadinstitute/depmap-portal
• Figshare：https://figshare.com/articles/dataset/DepMap_24Q4_Public/27993966