gwas-database

GWAS Catalog 数据库

概述

GWAS Catalog 是由美国国家人类基因组研究所（NHGRI）和欧洲生物信息学研究所（EBI）维护的综合性已发表全基因组关联研究数据库。该数据库收录了数千篇 GWAS 论文中整理的 SNP-性状关联信息，包括遗传变异、相关性状和疾病、p 值、效应大小，以及许多研究的完整汇总统计数据。

何时使用此技能

当查询涉及以下内容时，应使用此技能：

• 遗传变异关联：查找与疾病或性状相关的 SNP
• SNP 查询：检索特定遗传变异（rs ID）的信息
• 性状／疾病搜索：发现表型的遗传关联
• 基因关联：查找特定基因内或附近的变异
• GWAS 汇总统计数据：访问完整的全基因组关联数据
• 研究元数据：检索出版物和队列信息
• 群体遗传学：探索特定祖源的关联
• 多基因风险评分：识别用于风险预测模型的变异
• 功能基因组学：了解变异效应和基因组背景
• 系统综述：全面综合遗传关联文献

核心功能

1. 了解 GWAS Catalog 数据结构

GWAS Catalog 围绕四个核心实体组织：

• 研究：包含元数据的 GWAS 论文（PMID、作者、队列详情）
• 关联：具有统计学证据的 SNP-性状关联（p ≤ 5×10⁻⁸）
• 变异：具有基因组坐标和等位基因的遗传标记（SNP）
• 性状：表型和疾病（映射到 EFO 本体术语）

主要标识符：

• 研究登录号：GCST ID（例如，GCST001234）
• 变异 ID：rs 编号（例如，rs7903146）或 variant_id 格式
• 性状 ID：EFO 术语（例如，2 型糖尿病对应 EFO_0001360）
• 基因符号：HGNC 批准的名称（例如，TCF7L2）

2. Web 界面搜索

https://www.ebi.ac.uk/gwas/ 上的 Web 界面支持多种搜索模式：

按变异（rs ID）搜索：

rs7903146

返回此 SNP 的所有性状关联。

按疾病／性状搜索：

type 2 diabetes
Parkinson disease
body mass index

返回所有相关遗传变异。

按基因搜索：

APOE
TCF7L2

返回该基因区域内或附近的变异。

按染色体区域搜索：

10:114000000-115000000

返回指定基因组区间内的变异。

按出版物搜索：

PMID:20581827
Author: McCarthy MI
GCST001234

返回研究详情和所有报告的关联。

3. REST API 访问

GWAS Catalog 提供两个 REST API，支持以编程方式访问：

基础 URL：

• GWAS Catalog API：https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api
• 汇总统计数据 API：https://www.ebi.ac.uk/gwas/summary-statistics/api

API 文档：

• 主 API 文档：https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/docs/api
• 汇总统计数据文档：https://www.ebi.ac.uk/gwas/summary-statistics/docs/

核心端点：

1. 研究端点 - /studies/{accessionID}

   import requests
   
   # Get a specific study
   url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/studies/GCST001795"
   response = requests.get(url, headers={"Content-Type": "application/json"})
   study = response.json()
   

2. 关联端点 - /associations

   # Find associations for a variant
   variant = "rs7903146"
   url = f"https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/singleNucleotidePolymorphisms/{variant}/associations"
   params = {"projection": "associationBySnp"}
   response = requests.get(url, params=params, headers={"Content-Type": "application/json"})
   associations = response.json()
   

3. 变异端点 - /singleNucleotidePolymorphisms/{rsID}

   # Get variant details
   url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/singleNucleotidePolymorphisms/rs7903146"
   response = requests.get(url, headers={"Content-Type": "application/json"})
   variant_info = response.json()
   

4. 性状端点 - /efoTraits/{efoID}

   # Get trait information
   url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/efoTraits/EFO_0001360"
   response = requests.get(url, headers={"Content-Type": "application/json"})
   trait_info = response.json()
   

4. 查询示例和模式

示例 1：查找某种疾病的所有关联

import requests

trait = "EFO_0001360"  # Type 2 diabetes
base_url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api"

# Query associations for this trait
url = f"{base_url}/efoTraits/{trait}/associations"
response = requests.get(url, headers={"Content-Type": "application/json"})
associations = response.json()

# Process results
for assoc in associations.get('_embedded', {}).get('associations', []):
    variant = assoc.get('rsId')
    pvalue = assoc.get('pvalue')
    risk_allele = assoc.get('strongestAllele')
    print(f"{variant}: p={pvalue}, risk allele={risk_allele}")

示例 2：获取变异信息及其所有性状关联

import requests

variant = "rs7903146"
base_url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api"

# Get variant details
url = f"{base_url}/singleNucleotidePolymorphisms/{variant}"
response = requests.get(url, headers={"Content-Type": "application/json"})
variant_data = response.json()

# Get all associations for this variant
url = f"{base_url}/singleNucleotidePolymorphisms/{variant}/associations"
params = {"projection": "associationBySnp"}
response = requests.get(url, params=params, headers={"Content-Type": "application/json"})
associations = response.json()

# Extract trait names and p-values
for assoc in associations.get('_embedded', {}).get('associations', []):
    trait = assoc.get('efoTrait')
    pvalue = assoc.get('pvalue')
    print(f"Trait: {trait}, p-value: {pvalue}")

示例 3：访问汇总统计数据

import requests

# Query summary statistics API
base_url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/summary-statistics/api"

# Find associations by trait with p-value threshold
trait = "EFO_0001360"  # Type 2 diabetes
p_upper = "0.000000001"  # p < 1e-9
url = f"{base_url}/traits/{trait}/associations"
params = {
    "p_upper": p_upper,
    "size": 100  # Number of results
}
response = requests.get(url, params=params)
results = response.json()

# Process genome-wide significant hits
for hit in results.get('_embedded', {}).get('associations', []):
    variant_id = hit.get('variant_id')
    chromosome = hit.get('chromosome')
    position = hit.get('base_pair_location')
    pvalue = hit.get('p_value')
    print(f"{chromosome}:{position} ({variant_id}): p={pvalue}")

示例 4：按染色体区域查询

import requests

# Find variants in a specific genomic region
chromosome = "10"
start_pos = 114000000
end_pos = 115000000

base_url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api"
url = f"{base_url}/singleNucleotidePolymorphisms/search/findByChromBpLocationRange"
params = {
    "chrom": chromosome,
    "bpStart": start_pos,
    "bpEnd": end_pos
}
response = requests.get(url, params=params, headers={"Content-Type": "application/json"})
variants_in_region = response.json()

5. 使用汇总统计数据

GWAS Catalog 托管了许多研究的完整汇总统计数据，可访问所有经过检验的变异（而不仅是全基因组显著的结果）。

访问方式：

1. FTP 下载：http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/
2. REST API：通过查询访问汇总统计数据
3. Web 界面：通过网站浏览和下载

汇总统计 API 功能：

• 按染色体、位置、p 值筛选
• 跨研究查询特定变异
• 获取效应量和等位基因频率
• 访问经过协调和标准化的数据

示例：下载某项研究的汇总统计数据

import requests
import gzip

# Get available summary statistics
base_url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/summary-statistics/api"
url = f"{base_url}/studies/GCST001234"
response = requests.get(url)
study_info = response.json()

# Download link is provided in the response
# Alternatively, use FTP:
# ftp://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCSTXXXXXX/

6. 数据整合与交叉引用

GWAS Catalog 提供指向外部资源的链接：

基因组数据库：

• Ensembl：基因注释和变异后果
• dbSNP：变异标识符和群体频率
• gnomAD：群体等位基因频率

功能资源：

• Open Targets：靶点与疾病的关联
• PGS Catalog：多基因风险评分
• UCSC Genome Browser：基因组背景

表型资源：

• EFO（Experimental Factor Ontology）：标准化性状术语
• OMIM：疾病与基因的关系
• Disease Ontology：疾病层级结构

跟踪 API 响应中的链接：

import requests

# API responses include _links for related resources
response = requests.get("https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/studies/GCST001234")
study = response.json()

# Follow link to associations
associations_url = study['_links']['associations']['href']
associations_response = requests.get(associations_url)

查询工作流

工作流 1：探索某种疾病的遗传关联

1. 使用 EFO 术语或自由文本确定性状：

   • 在 Web 界面中搜索疾病名称
   • 记下 EFO ID（例如，2 型糖尿病的 EFO_0001360）

2. 通过 API 查询关联：

   url = f"https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/efoTraits/{efo_id}/associations"
   

3. 按显著性和群体筛选：

   • 检查 p 值（全基因组显著：p ≤ 5×10⁻⁸）
   • 查看研究元数据中的祖源信息
   • 按样本量或发现/重复验证状态筛选

4. 提取变异详情：

   • 每项关联对应的 rs ID
   • 效应等位基因及其方向
   • 效应量（优势比、β 系数）
   • 群体等位基因频率

5. 与其他数据库交叉引用：

   • 在 Ensembl 中查询变异后果
   • 在 gnomAD 中检查群体频率
   • 探索基因功能和通路

工作流 2：调查特定遗传变异

1. 查询变异：

   url = f"https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/singleNucleotidePolymorphisms/{rs_id}"
   

2. 检索所有性状关联：

   url = f"https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/singleNucleotidePolymorphisms/{rs_id}/associations"
   

3. 分析多效性：

   • 确定与该变异关联的所有性状
   • 查看不同性状的效应方向
   • 查找共同的生物学通路

4. 检查基因组背景：

   • 确定附近的基因
   • 判断变异是否位于编码区/调控区
   • 查看与其他变异的连锁不平衡

工作流 3：以基因为中心的关联分析

1. 在 Web 界面中按基因符号搜索，或：

   url = f"https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api/singleNucleotidePolymorphisms/search/findByGene"
   params = {"geneName": gene_symbol}
   

2. 检索基因区域内的变异：

   • 获取基因的染色体坐标
   • 查询区域内的变异
   • 纳入启动子和调控区（扩展边界）

3. 分析关联模式：

   • 确定与该基因内变异关联的性状
   • 查找不同研究中一致的关联
   • 查看效应量和方向

4. 功能解读：

   • 确定变异后果（错义、调控等）
   • 检查表达数量性状位点（eQTL）数据
   • 查看通路和网络背景

工作流 4：系统性审查遗传证据

1. 定义研究问题：

   • 感兴趣的具体性状或疾病
   • 人群方面的考量
   • 研究设计要求

2. 全面提取变异：

   • 查询该性状的所有关联
   • 设置显著性阈值
   • 记录发现研究和重复研究

3. 质量评估：

   • 审查研究样本量
   • 检查人群多样性
   • 评估研究间的异质性
   • 识别潜在偏倚

4. 数据综合：

   • 汇总各项研究的关联
   • 适用时进行荟萃分析
   • 创建汇总表
   • 生成曼哈顿图或森林图

5. 导出和文档记录：

   • 下载完整的关联数据
   • 按需导出汇总统计数据
   • 记录搜索策略和日期
   • 创建可复现的分析脚本

工作流 5：访问和分析汇总统计数据

1. 查找包含汇总统计数据的研究：

   • 浏览汇总统计数据门户
   • 检查 FTP 目录列表
   • 通过 API 查询可用研究

2. 下载汇总统计数据：

   # Via FTP
   wget ftp://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCSTXXXXXX/harmonised/GCSTXXXXXX-harmonised.tsv.gz
   

3. 通过 API 查询特定变异：

   url = f"https://www.ebi.ac.uk/gwas/summary-statistics/api/chromosomes/{chrom}/associations"
   params = {"start": start_pos, "end": end_pos}
   

4. 处理和分析：

   • 按 p 值阈值筛选
   • 提取效应量和置信区间
   • 执行下游分析（精细定位、共定位等）

响应格式和数据字段

关联记录中的关键字段：

• rsId：变异标识符（rs 编号）
• strongestAllele：该关联的风险等位基因
• pvalue：关联的 p 值
• pvalueText：文本形式的 p 值（可能包含不等号）
• orPerCopyNum：比值比或 beta 系数
• betaNum：效应量（用于定量性状）
• betaUnit：beta 的测量单位
• range：置信区间
• efoTrait：关联性状名称
• mappedLabel：映射至 EFO 的性状术语

研究元数据字段：

• accessionId：GCST 研究标识符
• pubmedId：PubMed ID
• author：第一作者
• publicationDate：发表日期
• ancestryInitial：发现人群的祖源
• ancestryReplication：重复验证人群的祖源
• sampleSize：总样本量

分页： 结果采用分页方式（默认每页 20 项）。使用以下参数浏览：

• size 参数：每页结果数
• page 参数：页码（从 0 开始）
• 响应中的 _links：下一页／上一页的 URL

最佳实践

查询策略

• 先使用 Web 界面查找相关的 EFO 术语和研究登录号
• 使用 API 批量提取数据并执行自动化分析
• 为大型结果集实现分页处理
• 缓存 API 响应，尽量减少重复请求

数据解读

• 始终检查 p 值阈值（全基因组显著性阈值：5×10⁻⁸）
• 查看祖源信息，判断其对目标人群的适用性
• 评估证据强度时考虑样本量
• 检查结果是否在独立研究中得到重复验证
• 注意效应量估计中的赢家诅咒

速率限制和伦理

• 遵守 API 使用指南（避免过度请求）
• 全基因组分析使用汇总统计数据下载
• 在 API 调用之间设置适当的延迟
• 迭代分析时在本地缓存结果
• 在出版物中引用 GWAS Catalog

数据质量考量

• GWAS Catalog 会整理已发表的关联（可能包含不一致之处）
• 效应量按发表内容报告（可能需要统一处理）
• 部分研究报告条件关联或联合关联
• 合并结果时检查研究间是否存在样本重叠
• 注意确认偏倚和选择偏倚

Python 集成示例

查询和分析 GWAS 数据的完整工作流：

import requests
import pandas as pd
from time import sleep

def query_gwas_catalog(trait_id, p_threshold=5e-8):
    """
    Query GWAS Catalog for trait associations

    Args:
        trait_id: EFO trait identifier (e.g., 'EFO_0001360')
        p_threshold: P-value threshold for filtering

    Returns:
        pandas DataFrame with association results
    """
    base_url = "https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/api"
    url = f"{base_url}/efoTraits/{trait_id}/associations"

    headers = {"Content-Type": "application/json"}
    results = []
    page = 0

    while True:
        params = {"page": page, "size": 100}
        response = requests.get(url, params=params, headers=headers)

        if response.status_code != 200:
            break

        data = response.json()
        associations = data.get('_embedded', {}).get('associations', [])

        if not associations:
            break

        for assoc in associations:
            pvalue = assoc.get('pvalue')
            if pvalue and float(pvalue) <= p_threshold:
                results.append({
                    'variant': assoc.get('rsId'),
                    'pvalue': pvalue,
                    'risk_allele': assoc.get('strongestAllele'),
                    'or_beta': assoc.get('orPerCopyNum') or assoc.get('betaNum'),
                    'trait': assoc.get('efoTrait'),
                    'pubmed_id': assoc.get('pubmedId')
                })

        page += 1
        sleep(0.1)  # Rate limiting

    return pd.DataFrame(results)

# Example usage
df = query_gwas_catalog('EFO_0001360')  # Type 2 diabetes
print(df.head())
print(f"\nTotal associations: {len(df)}")
print(f"Unique variants: {df['variant'].nunique()}")

资源

references/api_reference.md

全面的 API 文档，包括：

• 两个 API 的详细端点规范
• 完整的查询参数和筛选条件列表
• 响应格式规范和字段说明
• 高级查询示例和模式
• 错误处理和故障排查
• 与外部数据库的集成

在以下情况下查阅此参考文档：

• 构建复杂的 API 查询
• 了解响应结构
• 实现分页或批量操作
• 排查 API 错误
• 探索高级筛选选项

培训材料

GWAS Catalog 团队提供了研讨会材料：

• GitHub 仓库：https://github.com/EBISPOT/GWAS_Catalog-workshop
• 包含查询示例的 Jupyter 笔记本
• 可通过 Google Colab 集成在云端运行

重要说明

数据更新

• GWAS Catalog 会定期更新，纳入新的发表成果
• 定期重新运行查询，以确保全面覆盖
• 随着研究发布数据，会添加汇总统计数据
• EFO 映射可能会随时间更新

引用要求

使用 GWAS Catalog 数据时，请引用：

• Sollis E, et al. (2023) The NHGRI-EBI GWAS Catalog: knowledgebase and deposition resource. Nucleic Acids Research. PMID: 37953337
• 如有相关信息，请注明访问日期和版本
• 讨论具体发现时，请引用原始研究

局限性

• 并非所有 GWAS 发表成果都会被收录（须符合整理标准）
• 只有部分研究提供完整的汇总统计数据
• 不同研究的效应量可能需要进行协调
• 人群多样性正在提升，但历史上一直有限
• 某些关联代表条件效应或联合效应

数据访问

• Web 界面：免费，无需注册
• REST API：免费，无需 API 密钥
• FTP 下载：开放访问
• API 设有速率限制（请合理使用）

更多资源

• GWAS Catalog 网站：https://www.ebi.ac.uk/gwas/
• 文档：https://www.ebi.ac.uk/gwas/docs
• API 文档：https://www.ebi.ac.uk/gwas/rest/docs/api
• Summary Statistics API：https://www.ebi.ac.uk/gwas/summary-statistics/docs/
• FTP 站点：http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/
• 培训材料：https://github.com/EBISPOT/GWAS_Catalog-workshop
• PGS Catalog（多基因评分）：https://www.pgscatalog.org/
• 帮助与支持：[email protected]