tooluniverse-admet-prediction

ADMET 预测与候选药物分析

ADMET 分析思路：如果药物无法被吸收、分布到错误的组织、无法安全代谢或排泄，就会失效。应独立评估每项属性——良好的吸收无法弥补肝毒性。ADME 属性决定化合物能否以治疗浓度到达靶点；毒性则决定这样做是否安全。优先采用实验数据（T2），而非计算预测（T3）——ADMETAI 预测是筛选工具，并非最终结论。若任何毒性类别（hERG、AMES、DILI）标记为 FAIL，在湿实验数据推翻该结果之前，都应视为会限制项目推进的因素。

查证而非猜测：绝不要臆测 SMILES、CID 或实验 LD50 值——在调用任何 ADMETAI 或 PubChemTox 工具之前，始终先调用 PubChem 确认化合物身份。

全面的药代动力学和毒性分析，整合基于 AI 的 ADMET 预测、基于规则的药物相似性筛选，以及来自经过整理的数据库的实验基准数据。

何时使用此技能

触发语句：

• “[化合物] 的 ADMET 属性是什么？”
• “[药物] 可能穿过血脑屏障吗？”
• “预测此 SMILES 的毒性：……”
• “[化合物] 是否违反 Lipinski 五规则？”
• “评估 [分子] 的药物相似性”
• “[药物] 会与哪些 CYP 相互作用？”
• “[化合物] 的药代动力学特征”
• “[化合物] 是否具有口服生物利用度？”
• “[分子] 的 LD50 / hERG 风险是什么？”

输入：药物名称（例如 “ibuprofen”）或 SMILES 字符串（例如 “CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)C(=O)O”）

运行前准备

ADMETAI 工具会运行本地模型，因此需要 ml extra：

uv pip install 'tooluniverse[ml]'

如果未安装该 extra，工具仍会显示在 tu list 中（配置已加载），但调用时会失败，并提示 ADMETModel requires 'admet-ai' package。运行 tooluniverse-doctor，确认已安装哪些可选组。

预期的控制台输出——并非错误。 首次调用 ADMETAI 时会加载 PyTorch，并显示缺少 GPU、Trainer 消息等警告（来自 PyTorch Lightning），以及来自 PyTorch 的 TypedStorage is deprecated 警告。这些信息由底层库在正常 CPU 推理期间输出。它们不会影响预测——不要将其报告为失败，也不要因此重试调用。只有当工具返回 error 字段或没有预测结果时，才应视为失败。

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通过计算得出结论，不要只作描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析）时，应通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述打算如何处理——实际执行并报告结果。使用 ToolUniverse 工具获取数据，再用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

关键原则

1. 先确认身份——调用 ADMETAI 工具前，始终先将药物名称转换为 SMILES
2. ADMETAI 工具需要 tooluniverse[ml]——如果导入失败，则改用 SwissADME / PubChemTox 备用方案
3. 所有 ADMETAI 工具都接受 smiles: list[str]——即使只有一种化合物，也始终使用列表
4. SwissADME 接受 smiles: str——单个字符串，不是列表（采用带 operation 参数的 SOAP 风格）
5. PubChemTox 工具接受 cid 或 compound_name——如有 CID，则优先使用以提高可靠性
6. 必须进行证据分级——预测（T3）、实验数据（T2）、监管信息（T1）
7. 输出评分卡——每次分析都必须以通过 / 警告 / 失败评分卡结尾
8. 解释重要性——说明每项属性对药物开发的重要原因

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证据分级

等级	标签	来源
T1	监管 / 临床	FDA 标签、ChEMBL 最高临床阶段
T2	实验	PubChemTox LD50/LC50、体外 AMES、动物研究
T3	计算	ADMETAI 预测、SwissADME 计算结果
T4	注释	数据库交叉引用、文本挖掘

工作流：5 阶段 ADMET 分析

User Query (drug name or SMILES)
|
+-- PHASE 1: Compound Identity Resolution
|   PubChem name->CID->SMILES, or validate input SMILES
|
+-- PHASE 2: Physicochemical & Drug-Likeness
|   ADMETAI physicochemical + SwissADME druglikeness -> Lipinski/Veber
|
+-- PHASE 3: ADME Predictions
|   BBB, bioavailability, CYP interactions, clearance, solubility
|
+-- PHASE 4: Toxicity Assessment
|   ADMETAI tox + PubChemTox experimental + nuclear receptor + stress
|
+-- PHASE 5: Scorecard & Clinical Context
|   ChEMBL max phase, aggregate pass/warn/fail, final recommendation

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阶段 1：化合物身份解析

目标：获取查询化合物的 SMILES、PubChem CID 和基本标识信息。

步骤：

1. 如果输入是药物名称：

   • 调用 PubChem_get_CID_by_compound_name(name=<drug_name>) 获取 CID
   • 调用 PubChem_get_compound_properties_by_CID(cid=<CID>) 获取 SMILES 和 MW
   • 从响应中提取 ConnectivitySMILES（而非 CanonicalSMILES）

2. 如果输入是 SMILES 字符串：

   • 调用 PubChem_get_CID_by_SMILES(smiles=<SMILES>) 获取 CID
   • 调用 PubChem_get_compound_properties_by_CID(cid=<CID>) 获取化合物名称和 MW
   • 后续所有 ADMETAI 调用均使用输入的 SMILES

3. 记录：

   • 化合物名称、CID、SMILES、分子式、分子量、IUPAC 名称
   • 如果 CID 查询失败，则仅使用 SMILES 继续（ADMETAI 不需要 CID）

为何重要：ADMETAI 工具需要 SMILES 输入。PubChemTox 工具使用 CID 效果最佳。解析出两者可确保能够调用所有下游工具。PubChem 是 SMILES 规范化的权威来源。

备用方案：如果 PubChem 中没有条目，用户必须直接提供 SMILES。没有 SMILES 则无法继续。

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阶段 2：理化性质与类药性

目标：评估该化合物是否具有类药性理化性质。

步骤：

1. ADMETAI 理化性质（主要）：

   ADMETAI_predict_physicochemical_properties(smiles=["<SMILES>"])
   

   返回：MW、logP、TPSA、HBD、HBA、可旋转键数

2. SwissADME 类药性（补充）：

   SwissADME_check_druglikeness(operation="check_druglikeness", smiles="<SMILES>")
   SwissADME_calculate_adme(operation="calculate_adme", smiles="<SMILES>")
   

   返回：Lipinski、Veber、Ghose、Egan、Muegge 规则符合情况；PAINS 警示；Brenk 警示

3. ADMETAI 溶解度：

   ADMETAI_predict_solubility_lipophilicity_hydration(smiles=["<SMILES>"])
   

   返回：水溶解度（LogS）、亲脂性、水合自由能

解读与评分：

性质	理想范围	重要性
MW	< 500 Da	较大的分子膜渗透性较差（Lipinski）
LogP	-0.4 到 5.6	疏水性过强 = 溶解度差；亲水性过强 = 渗透性差
HBD	<= 5	过多的供体会降低跨膜能力（Lipinski）
HBA	<= 10	过多的受体会降低跨膜能力（Lipinski）
TPSA	< 140 A^2	PSA 较高与口服吸收不良相关
可旋转键数	<= 10	分子柔性会影响生物利用度（Veber）
LogS	> -6	低于 -6 = 实际上不溶，增加制剂开发难度
PAINS 警示	0	广泛检测分析干扰化合物会在筛选中产生假阳性

结论：Lipinski 违规项 <= 1 且无 PAINS 警示时为通过；违规项为 2 时为警告；违规项 >= 3 或出现 PAINS 警示时为失败。

后备方案：如果导入 ADMETAI 失败（缺少 tooluniverse[ml]），则仅使用 SwissADME。SwissADME 可独立提供所有 Lipinski 描述符。

本地 TDC oracle 评分（无需额外安装 ML，无需往返 PubChem）：TDC_predict_oracle_score(smiles=..., oracle=...) 可直接通过 PyTDC 包，根据 SMILES 字符串在本地计算类药性/性质评分。当未安装 tooluniverse[ml] 时，或需要快速进行独立交叉核验时，这很有用。六种 oracle：QED（类药性，0-1）、SA（合成可及性，1=容易，10=困难）、LogP，以及三个靶标结合可能性 oracle（GSK3B、JNK3、DRD2），适用于针对这些特定靶标的早期候选物筛选。已实时验证并交叉核验：TDC_predict_oracle_score(smiles="CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O", oracle="SA") 和独立的 Chem_sa_score(smiles=...) 工具对阿司匹林均返回 1.580——二者基于相同的 RDKit SA_Score 算法，但属于两个独立的封装工具；引用时任选其一即可，不要将二者都报告为独立佐证，因为它们执行的是相同计算。

TDC_load_dataset(problem=..., name=...) / TDC_list_datasets(problem=...) 可访问 TDC 的 ADME/Tox/HTS 基准数据集——这适用于将自定义预测模型与公开基准进行验证，不属于单个化合物的 ADMET 特征分析。TDC_list_datasets 可用（已实时验证：problem="ADME" → 27 个真实数据集名称）。TDC_load_dataset 目前存在故障——已实时验证，并在两个不同的数据集（Caco2_Wang、hERG）上重现：它可以成功下载，但加载器随后收到的是 HTML 错误页面而非数据，并报错 Please report this error to [email protected]。不要围绕它构建工作流；使用 TDC_list_datasets 发现数据集。如果用户明确需要拉取数据集，则说明加载失败。

阶段 3：ADME 预测

目标：预测吸收、分布、代谢和排泄行为。

步骤：

1. 血脑屏障穿透能力：

   ADMETAI_predict_BBB_penetrance(smiles=["<SMILES>"])
   

   • BBB+ = 化合物可以穿透；BBB- = 无法穿透
   • 对中枢神经系统（CNS）药物至关重要（必须穿透），对外周作用药物也至关重要（不应穿透，以避免 CNS 副作用）

2. 口服生物利用度：

   ADMETAI_predict_bioavailability(smiles=["<SMILES>"])
   

   • F20% = 口服生物利用度至少为 20%；F30% = 至少为 30%
   • 生物利用度低意味着药物被广泛代谢或吸收不良
   • F < 20% 通常需要采用非口服给药途径（静脉注射、吸入、局部给药）

3. CYP450 相互作用：

   ADMETAI_predict_CYP_interactions(smiles=["<SMILES>"])
   

   • 报告 CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4 的底物/抑制剂状态
   • CYP 为何重要：约 75% 的药物由 CYP 酶代谢。抑制 CYP3A4（负责代谢约 50% 的药物）会导致危险的药物间相互作用（DDI）。CYP2D6 基因多态性会影响约 25% 的药物——代谢能力弱的患者会积累毒性水平的药物
   • CYP2D6 底物 = 药物基因组学风险（代谢能力弱/超快代谢者）
   • CYP3A4 抑制剂 = 高 DDI 风险（合并用药会导致药物积累）

4. 清除率和分布：

   ADMETAI_predict_clearance_distribution(smiles=["<SMILES>"])
   

   • VDss（分布容积）：低（<0.7 L/kg）= 局限于血浆；高（>1 L/kg）= 分布到组织
   • 清除率：清除率高 = 半衰期短，需要频繁给药
   • 血浆蛋白结合率（PPB）：结合率 >95% = 治疗窗狭窄，存在置换导致的 DDI 风险

5. SwissADME 药代动力学（交叉验证）：

   • 胃肠道吸收（高/低）、P-gp 底物状态、皮肤渗透性（logKp）

关键标记：非 CNS 药物为 BBB+（警告：可能产生 CNS 副作用）；CNS 药物为 BBB-（失败：无法到达靶点）；F < 20%（警告：口服生物利用度低）；CYP3A4 抑制剂（警告：高 DDI 风险）；CYP2D6 底物（警告：存在药物基因组学变异）；PPB > 99%（警告：治疗窗狭窄）；清除率高且生物利用度低（失败）。

备用方案：如果 ADMETAI 不可用，SwissADME 可提供胃肠道吸收、血脑屏障穿透能力（是/否）、P-gp 底物和 CYP 抑制预测。

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阶段 4：毒性评估

目标：评估来自预测和实验来源的安全性风险。

步骤：

1. ADMETAI 毒性预测 [T3]：

   ADMETAI_predict_toxicity(smiles=["<SMILES>"])
   

   关键终点：

   • AMES：致突变性（细菌回复突变试验）。阳性 = 可能具有致癌性；监管机构要求对所有新药进行 AMES 检测
   • DILI：药物性肝损伤风险。是药物撤市的首要原因（如曲格列酮）。阳性 = 存在肝毒性隐患，需要监测肝功能
   • hERG：抑制 hERG 钾通道。会导致 QT 间期延长和致命性心律失常。hERG 阳性 = 存在心脏毒性风险；多种药物因此撤市（如特非那定、西沙必利）
   • ClinTox：临床试验毒性 / FDA 撤市风险。基于试验失败或因毒性撤市的药物训练
   • LD50_Zhu：预测的致死剂量（mg/kg，大鼠经口）。数值越低 = 急性毒性越强
   • Skin_Reaction：皮肤致敏可能性。对外用药物尤为重要
   • Carcinogens_Lagunin：致癌性预测

2. 核受体活性 [T3]：

   ADMETAI_predict_nuclear_receptor_activity(smiles=["<SMILES>"])
   

   • AR（雄激素受体）、ER（雌激素受体）、AhR、PPAR-gamma 活性
   • 阳性 = 可能干扰内分泌；对长期使用的药物和环境化学品至关重要

3. 应激反应通路 [T3]：

   ADMETAI_predict_stress_response(smiles=["<SMILES>"])
   

   • p53 激活 = DNA 损伤反应（基因毒性信号）
   • MMP 干扰 = 线粒体毒性
   • ATAD5 = DNA 修复应激
   • HSE = 热休克 / 蛋白质错误折叠应激

4. PubChemTox 实验数据 [T2]（并行调用全部数据）：

   PubChemTox_get_toxicity_values(cid=<CID>)
   PubChemTox_get_ghs_classification(cid=<CID>)
   PubChemTox_get_acute_effects(cid=<CID>)
   PubChemTox_get_carcinogen_classification(cid=<CID>)
   PubChemTox_get_target_organs(cid=<CID>)
   PubChemTox_get_toxicity_summary(cid=<CID>)
   

   • 真实动物研究数据（LD50、LC50、NOAEL）可为计算预测提供依据
   • GHS 分类提供国际统一的危害类别
   • IARC（第 1/2A/2B 组）、NTP、EPA 的致癌物分类

关键标记：AMES 阳性（失败：致突变）；DILI 阳性（警告：肝毒性）；hERG 阳性（失败：心脏毒性，通常会导致项目终止）；ClinTox 阳性（警告）；LD50 < 50 mg/kg（失败：GHS 1-2 类）；LD50 50-300 mg/kg（警告：GHS 3 类）；NR-ER/AR 有活性（警告：内分泌干扰）；p53 有活性（警告：基因毒性）；IARC 第 1/2A 组（失败：已知 / 可能致癌物）。

回退方案：如果 ADMETAI 不可用，PubChemTox 可为已知化合物提供实验毒性数据。对于 PubChem 中没有条目的新型化合物，标记为“无实验毒性数据——仅有计算预测”。

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阶段 5：评分卡汇总与临床背景

目标：将所有发现汇总为结构化的 ADMET 评分卡，并给出通过 / 警告 / 失败判定。

步骤：

1. ChEMBL 临床状态 [T1]（如果药物有 ChEMBL ID）：

   ChEMBL_get_molecule(chembl_id="<CHEMBL_ID>")
   

   • 最高阶段：4 = 已获批，3 = III 期，2 = II 期，1 = I 期，0 = 临床前
   • ChEMBL 中的 Ro5 违规情况（对 Lipinski 规则进行独立验证）
   • 首次获批年份、适应症类别、是否有黑框警告

2. 构建 ADMET 评分卡：生成包含 13 个类别的表格（理化性质、溶解度、吸收、分布、代谢、排泄、毒性：致突变性 / 肝毒性 / 心脏毒性 / 致癌性 / 急性毒性、内分泌、临床毒性），每个类别都标注通过 / 警告 / 失败判定及关键发现。包含化合物身份标题和总体判定。为每项发现标注证据等级 [T1-T3]。

3. 解读说明：评分卡之后提供 3-5 句摘要：

   • 突出最关键的发现（任何失败或警告项）
   • 说明该化合物是否适合口服给药
   • 指出 CYP 相互作用带来的任何 DDI 风险
   • 标记药物基因组学方面的隐患（CYP2D6 底物）
   • 建议后续步骤（例如：“建议通过 hERG 膜片钳试验确认计算预测结果”）

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完整性清单（提交前必须核对）

提交最终评分卡前，请确认：

• 已确认化合物身份（名称、CID、SMILES 均已提供，或明确注明不可用）
• 已报告理化性质，并给出 Lipinski 判定
• 每项 ADME 属性至少有一个来源（ADMETAI 或 SwissADME）
• 已报告全部 7 项 ADMETAI 毒性终点（或注明 N/A 及原因）
• 已检查 PubChemTox 实验数据（即使“未找到数据”）
• 已检查核受体和应激反应（或注明 N/A）
• 已为每项发现标注证据等级
• 评分卡表格完整，涵盖全部 13 个类别并给出判定
• 已说明总体判定
• 已提供解读说明和可执行的后续步骤