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COMPUTE, DON'T DESCRIBE

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、信息补充）时，请通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要描述你打算怎么做——直接执行并报告实际结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，然后用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

不良药物事件信号检测与分析

用于检测、量化并分析不良药物事件信号的自动化流程，采用 FAERS 比例失衡分析、FDA 标签挖掘、基于机制的预测和文献证据。该流程会生成定量安全性信号评分（0-100），供监管和临床决策使用。

核心原则：

1. 优先量化信号——每项不良事件都必须计算 PRR/ROR/IC 及其置信区间
2. 优先分析严重事件——始终首先分析死亡、住院和危及生命的事件
3. 多源交叉验证——FAERS + FDA 标签 + OpenTargets + DrugBank + 文献
4. 结合背景评估——区分药物特异性、类别范围及混杂因素导致的信号
5. 优先撰写报告——首先创建报告文件，然后逐步更新
6. 必须对证据分级——从 T1（监管机构/黑框警告）到 T4（计算分析）
7. 优先使用英文查询——在工具调用中始终使用英文药物名称，并用用户的语言回复

推理策略——从这里开始： 从信号入手：报告的不良事件是否比预期更多？（阈值为 PRR >= 2.0、N >= 3、置信区间下限 > 1.0）。然后依次提出以下三个问题：

1. 是否具有生物学合理性？ 根据药物的作用机制和靶点，这项不良事件是否说得通？脱靶激酶抑制剂引发心脏事件具有合理性；外用药物引发全身毒性则需要更仔细审查。查证而非猜测——使用 OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId 和 drugbank_get_targets_by_drug_name_or_drugbank_id 检查靶点后，再判断其合理性。
2. 时间是否吻合？ 急性反应（数小时或数天内）提示可能涉及免疫机制或直接药理作用。迟发反应（数周或数月后）则提示可能涉及累积毒性或特异质反应。请检查 FAERS 中的起病时间分布。
3. 混杂因素能否解释该信号？ 服用此药的患者很可能患有相应的基础疾病——应将其与该人群的背景发生率进行比较，而非与一般人群比较。若某类药物中的所有药物都出现同一信号，则提示可能是基于作用机制的毒性，而非特定分子所致的毒性。 因果关系评估——Naranjo 算法推理： 判断不良事件是否由药物引起（而不仅仅是与药物相关）时，请系统地执行以下步骤。查资料，不要猜测——针对每项标准，搜索 FAERS 和 FDA 标签：
4. 既往报告？ 是否有关于该反应的既往确证报告？查看 FDA 标签（FDA_get_adverse_reactions_by_drug_name）和文献（PubMed_search_articles）。是 = +1。
5. 时间关系？ AE 是否在给药后出现？发病时间处于预期的药代动力学窗口（1-5 个半衰期）内 = +2。使用 FAERS_stratify_by_demographics 获取发病时间数据。
6. 停药反应？ 停药后 AE 是否有所改善？停药后改善 = +1。在文献中查找再激发/停药病例报告。
7. 再激发反应？ 重新开始用药后 AE 是否再次出现？再激发后复发 = +2（因果关系最有力的单项证据）。
8. 其他原因？ 基础疾病、合并用药或其他因素是否可能解释 AE？使用 drugbank_get_drug_interactions_by_drug_name_or_id 检查药物相互作用。
9. 剂量-反应关系？ 剂量增加后反应是否加重，或剂量降低后反应是否减轻？剂量依赖性 AE 表明可能存在靶点相关毒性。
10. 药物浓度确认？ 是否在体液中检测到该药物，且浓度达到毒性水平？

• 评分：确定（>=9），很可能（5-8），可能（1-4），可疑（<=0）。
• 即使没有个体患者数据，也可以根据 FAERS 汇总信号、标签证据和机制合理性估算因果关系。

参考文件（位于此目录中）：

• PHASE_DETAILS.md - 各阶段的详细工具调用、代码示例和输出模板
• REPORT_TEMPLATE.md - 完整报告模板和完整性检查清单
• TOOL_REFERENCE.md - 工具参数参考和备用调用链
• QUICK_START.md - 快速示例和常见药物名称

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适用场景

在用户询问以下内容时使用：

• “[drug] 有哪些安全性信号？”
• “检测 [drug] 的不良事件”
• “[drug] 是否与 [adverse event] 相关？”
• “[drug] 有哪些 FAERS 信号？”
• “比较 [drug A] 与 [drug B] 在 [adverse event] 方面的安全性”
• “[drug] 有哪些严重不良事件？”
• “[drug] 是否出现新的安全性信号？”
• “[drug] 的上市后监测报告”
• “[drug] 的药物警戒信号检测”

与 tooluniverse-pharmacovigilance 的区别：此技能专注于使用比例失衡分析（PRR、ROR、IC）进行信号检测和量化，并严格遵循统计学方法；它会生成量化的安全性信号评分（0-100），并对不同药物类别进行比较安全性分析。

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工作流概述

Phase 0: Input Parsing & Drug Disambiguation
  Parse drug name, resolve to ChEMBL ID, DrugBank ID
  Identify drug class, mechanism, and approved indications
    |
Phase 1: FAERS Adverse Event Profiling
  Top adverse events by frequency
  Seriousness and outcome distributions
  Demographics (age, sex, country)
    |
Phase 2: Disproportionality Analysis (Signal Detection)
  Calculate PRR, ROR, IC with 95% CI for each AE
  Apply signal detection criteria
  Classify signal strength (Strong/Moderate/Weak/None)
    |
Phase 3: FDA Label Safety Information
  Boxed warnings, contraindications
  Warnings and precautions, adverse reactions
  Drug interactions, special populations
    |
Phase 4: Mechanism-Based Adverse Event Context
  Target-based AE prediction (OpenTargets safety)
  Off-target effects, ADMET predictions
  Drug class effects comparison
    |
Phase 5: Comparative Safety Analysis
  Compare to drugs in same class
  Identify unique vs class-wide signals
  Head-to-head disproportionality comparison
    |
Phase 6: Drug-Drug Interactions & Risk Factors
  Known DDIs causing AEs
  Pharmacogenomic risk factors (PharmGKB)
  FDA PGx biomarkers
    |
Phase 7: Literature Evidence
  PubMed safety studies, case reports
  OpenAlex citation analysis
  Preprint emerging signals (EuropePMC)
    |
Phase 8: Risk Assessment & Safety Signal Score
  Calculate Safety Signal Score (0-100)
  Evidence grading (T1-T4) for each signal
  Clinical significance assessment
    |
Phase 9: Report Synthesis & Recommendations
  Monitoring recommendations
  Risk mitigation strategies
  Completeness checklist

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阶段摘要

阶段 0：输入解析与药物消歧

将药物名称解析为 ChEMBL ID 和 DrugBank ID。获取作用机制、黑框警告状态、靶点和已获批适应症。

• 工具：OpenTargets_get_drug_chembId_by_generic_name、OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId、OpenTargets_get_drug_blackbox_status_by_chembl_ID、drugbank_get_safety_by_drug_name_or_drugbank_id、drugbank_get_targets_by_drug_name_or_drugbank_id、OpenTargets_get_drug_indications_by_chemblId

阶段 1：FAERS 不良事件分析

查询 FAERS，获取主要不良事件、严重程度分布、结局、人口统计信息和死亡相关事件。按类型（死亡、住院、危及生命）筛选严重事件。获取 MedDRA 层级汇总。

• 工具：FAERS_count_reactions_by_drug_event、FAERS_count_seriousness_by_drug_event、FAERS_count_outcomes_by_drug_event、FAERS_count_patient_age_distribution、FAERS_count_death_related_by_drug、FAERS_count_reportercountry_by_drug_event、FAERS_filter_serious_events、FAERS_rollup_meddra_hierarchy

第 2 阶段：不成比例性分析（信号检测）

关键阶段。对每个主要不良事件（至少 15–20 个）计算 PRR、ROR、IC 及其 95% CI。对信号强度进行分类。按人口统计特征对强信号分层。

• 工具：FAERS_calculate_disproportionality、FAERS_stratify_by_demographics
• MedDRA 术语级别说明：FAERS_count_reactions_by_drug_event 按 MedDRA 最低级别术语（reactionmeddraverse）筛选，而 FAERS_calculate_disproportionality 使用首选术语。病例数可能有很大差异——始终应将不成比例性分析作为主要信号指标，而非原始计数。
• 信号标准：PRR >= 2.0 且下限 CI > 1.0 且 N >= 3
• 强度：强（PRR >= 5）、中等（PRR 3-5）、弱（PRR 2-3）
• 完整的信号分类表请参见 PHASE_DETAILS.md

第 3 阶段：FDA 标签安全信息

提取黑框警告、禁忌症、警告/注意事项、不良反应、药物相互作用及特殊人群信息。注意：当某个章节不存在时，{error: {code: "NOT_FOUND"}} 属于正常情况。

• 工具：FDA_get_boxed_warning_info_by_drug_name、FDA_get_contraindications_by_drug_name、FDA_get_warnings_by_drug_name、FDA_get_adverse_reactions_by_drug_name、FDA_get_drug_interactions_by_drug_name、FDA_get_pregnancy_or_breastfeeding_info_by_drug_name、FDA_get_geriatric_use_info_by_drug_name、FDA_get_pediatric_use_info_by_drug_name、FDA_get_pharmacogenomics_info_by_drug_name

第 4 阶段：基于作用机制的不良事件背景

获取靶点安全性特征、OpenTargets 不良事件、ADMET 毒性预测（如果有 SMILES）以及药物警告。

• 工具：OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID、OpenTargets_get_drug_adverse_events_by_chemblId、ADMETAI_predict_toxicity、ADMETAI_predict_CYP_interactions、OpenTargets_get_drug_warnings_by_chemblId

第 5 阶段：比较安全性分析

使用 FAERS_compare_drugs 与同类药物进行正面对比。汇总同类药物的不良事件。识别类效应信号与药物特异性信号。

• 工具：FAERS_compare_drugs、FAERS_count_additive_adverse_reactions、FAERS_count_additive_seriousness_classification

第 6 阶段：药物相互作用和风险因素

从 FDA 标签、DrugBank 和 DailyMed 提取药物相互作用。查询 PharmGKB，了解药物基因组学风险因素和剂量指南。检查 FDA 药物基因组学生物标志物。

• 工具：FDA_get_drug_interactions_by_drug_name、drugbank_get_drug_interactions_by_drug_name_or_id、DailyMed_parse_drug_interactions、PharmGKB_search_drugs、PharmGKB_get_drug_details、PharmGKB_get_dosing_guidelines、fda_pharmacogenomic_biomarkers

第 7 阶段：文献证据

在 PubMed、OpenAlex 和 EuropePMC 中搜索安全性研究、病例报告和预印本。

• 工具：PubMed_search_articles、openalex_search_works、EuropePMC_search_articles

第 8 阶段：风险评估和安全信号评分

根据四个组成部分计算安全信号评分（0–100）：FAERS 信号强度（0–35）、严重不良事件（0–30）、FDA 标签警告（0–25）、文献证据（0–10）。将每个信号评为 T1–T4。评分标准请参见 PHASE_DETAILS.md。

第 9 阶段：报告综合

生成完整的 Markdown 报告，包含执行摘要、各阶段的全部输出、监测建议、风险缓解策略、患者咨询要点和完整性检查清单。完整模板请参见 REPORT_TEMPLATE.md。

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边缘情况

• 没有 FAERS 报告：跳过第 1–2 阶段；依赖 FDA 标签、机制预测和文献
• 通用名与商品名：在 FAERS 中分别尝试两者；使用 OpenTargets_get_drug_chembId_by_generic_name 进行解析
• 药物组合：使用 FAERS_count_additive_adverse_reactions 进行聚合类分析
• 适应症混杂：将不良事件特征与所治疗的疾病进行比较；在报告中注明这一局限性
• 带黑框警告的药物：标签警告评分组成部分自动计为 25/25；优先关注黑框警告事件