tooluniverse-adverse-outcome-pathway

不良结局路径与监管风险评估

不同于药物安全性（参见 tooluniverse-toxicology）：本技能针对环境和工业化学品，重点关注 AOP 应激源映射、GHS 分类、LD50 危害量化和 IARC 致癌物状态，而非 FAERS 信号或 FDA 药品标签。

适用场景

研究人员提出以下问题时使用：

• “[农药/溶剂/工业化学品] 关联哪些 AOP？” -“[化合物] 的 GHS 危害分类是什么？” -“[化合物] 的 LD50 是多少？” -“[化合物] 是否为致癌物（IARC 分类）？” -“[化学品] 会与哪些基因相互作用（CTD）？” -“[环境化学品] 的监管风险评估” -“[化学品] 暴露与哪些疾病相关？”

对于具有 FAERS 数据的 FDA 批准药物，请勿使用；请改用 tooluniverse-toxicology。

关键工具

工具	用途	关键参数
AOPWiki_list_aops	按关键词查找 AOP	keyword（器官、效应或靶标名称）
AOPWiki_get_aop	AOP 完整详情：MIE、关键事件、应激源	aop_id（int）
PubChemTox_get_toxicity_summary	毒性概述	cid（PubChem CID）
PubChemTox_get_ghs_classification	GHS 危害类别和象形图	cid
PubChemTox_get_carcinogen_classification	IARC/NTP/EPA 致癌物状态	cid
PubChemTox_get_toxicity_values	按暴露途径和物种划分的 LD50/LC50	cid
PubChemTox_get_acute_effects	急性暴露的体征和症状	cid
CTD_get_chemical_gene_interactions	化学品-基因分子相互作用	input_terms（名称或 MeSH ID）
CTD_get_chemical_diseases	化学品-疾病关联	input_terms
PubChem_get_CID_by_compound_name	将化合物名称解析为 PubChem CID	name

工作流

阶段 1：化合物身份解析

在调用任何 PubChemTox 工具之前，先将化学品名称解析为 PubChem CID。

PubChem_get_CID_by_compound_name(name="benzo[a]pyrene")
-> cid: 9153 (use for all PubChemTox calls)

注意：CTD 工具可直接接受化学品名称（input_terms 参数），无需 CID。

阶段 2：AOP 发现

通过搜索器官靶标和作用机制关键词，查找相关 AOP。

AOPWiki_list_aops(keyword="lung")          # organ-level
AOPWiki_list_aops(keyword="DNA damage")    # mechanism-level
AOPWiki_list_aops(keyword="AhR")           # receptor-level

从结果中选择 2-4 个候选 AOP，然后获取完整详情：

AOPWiki_get_aop(aop_id=58)  # returns MIE, key events, stressors, biological plausibility

AOPWiki_get_aop 响应中的关键字段：

• stressors：触发此 AOP 的化学品列表（检查其中是否列出了查询化合物）
• molecular_initiating_event：首个分子扰动
• key_events：按顺序排列的生物事件链
• adverse_outcome：顶端监管终点

阶段 3：危害量化（PubChemTox）

使用已解析的 CID 并行运行全部四项危害查询：

PubChemTox_get_ghs_classification(cid=9153)        # GHS category + pictogram
PubChemTox_get_carcinogen_classification(cid=9153)  # IARC Group 1/2A/2B/3
PubChemTox_get_toxicity_values(cid=9153)            # LD50 by route/species
PubChemTox_get_acute_effects(cid=9153)              # signs/symptoms

注意：PubChemTox_get_target_organs 有时不会返回数据，可将其视为可选项。

阶段 4：毒理基因组学（CTD）

将化学品映射到基因靶标和疾病关联：

CTD_get_chemical_gene_interactions(input_terms="benzo[a]pyrene")
CTD_get_chemical_diseases(input_terms="benzo[a]pyrene")

将 CTD 基因靶标与阶段 2 中的 AOP 关键事件基因进行交叉比对。

工具参数参考

工具	必填项	可选项	说明
AOPWiki_list_aops	keyword	—	使用器官（“liver”）、效应（“apoptosis”）或受体（“PPARalpha”）
AOPWiki_get_aop	aop_id	—	来自 list_aops 输出的整数 ID
PubChemTox_get_toxicity_summary	cid	—	PubChem CID 整数
PubChemTox_get_ghs_classification	cid	—	返回 pictogram_labels，例如 “Health Hazard”
PubChemTox_get_carcinogen_classification	cid	—	IARC 分组位于 classifications[].classification
PubChemTox_get_toxicity_values	cid	—	例如 “LD50 Rat oral 2400 mg/kg” 这样的数值
PubChemTox_get_acute_effects	cid	—	有时数据较少；并非所有化合物都有数据
CTD_get_chemical_gene_interactions	input_terms	—	接受名称或 MeSH ID（例如 “D001564”）
CTD_get_chemical_diseases	input_terms	—	对 DirectEvidence 进行筛选，值为 “marker/mechanism” 的记录属于人工整理数据
PubChem_get_CID_by_compound_name	name	—	返回 CID 和 SMILES；调用 PubChemTox 工具前必须先使用

常见模式

# Pattern: Confirm compound is a stressor in a specific AOP
aop = AOPWiki_get_aop(aop_id=58)
stressors = [s["name"] for s in aop["data"]["stressors"]]
# Check if query chemical appears in stressors list

# Pattern: Extract curated CTD disease associations only
diseases = CTD_get_chemical_diseases(input_terms="rotenone")
curated = [d for d in diseases["data"] if d.get("DirectEvidence")]

# Pattern: GHS carcinogen check
carcinogen = PubChemTox_get_carcinogen_classification(cid=9153)
iarc = [c for c in carcinogen["data"]["classifications"] if "IARC" in c.get("source", "")]

结果解读的推理框架

证据分级

等级	标准	示例
强	AOP 已获 OECD 认可，化合物被列为应激因子，CTD 与 AOPWiki 结果一致	AOP 58（AhR → 肝肿瘤）已获认可，苯并[a]芘确认是应激因子
中等	AOP 正在审查或有充分文档记录；化合物类别相符，但未单独列出	AOP 将 PPARalpha 激活与肝脏效应关联起来；查询的化合物是贝特类类似物
弱	AOP 正在开发中；化合物未列出，但通过 CTD 基因重叠共享 MIE 靶点	CTD 显示基因靶点与 AOP 关键事件基因重叠，但未直接列为应激因子
不足	未找到 AOP，没有 CTD 基因-疾病关联，危害数据稀少	新型化合物，在毒理学数据库中没有记录

解读指南

• AOP 证据权重评估：经 OECD 认可的 AOP 已经过专家审查，代表置信度最高的机制通路。AOPWiki 中“正在开发”的 AOP，其关键事件关系可能尚不完整。评估每个 AOP 时应考量：（1）关键事件关系的生物学合理性；（2）实证支持（剂量-反应一致性）；（3）关键事件的必要性（阻断关键事件能否阻止 AO）。
• 关键事件关系（KER）强度：强 KER 在上游和下游关键事件之间具有剂量-反应和时间一致性。中等 KER 有相关性证据。弱 KER 仅基于合理性。链条中最弱的 KER 决定该通路整体 AOP 的置信度。
• 应激因子效力解读：LD50 值表示急性毒性（数值越低 = 毒性越强）。GHS 类别：Cat 1（LD50 <= 5 mg/kg，可致命）、Cat 2（5-50，可致命）、Cat 3（50-300，有毒）、Cat 4（300-2000，有害）、Cat 5（2000-5000，可能有害）。IARC Group 1 = 确认致癌物，2A = 很可能致癌，2B = 可能致癌，3 = 无法分类。报告 LD50 值时务必注明暴露途径和物种。
• CTD 整合：CTD 的“直接证据”（人工整理的标志物/机制）强于“推断”关联。当 CTD 基因靶点与 AOP 关键事件基因重叠时，这支持化合物与不良结局之间的机制联系。
• 监管背景：进行风险评估时，应将危害识别（IARC、GHS）与暴露评估结合起来。暴露量可忽略不计的强效致癌物，其风险可能低于高暴露量的中等毒性物质。

综合问题

1. 在已识别的 AOP 中，是否明确将该查询化合物列为一种应激源，还是根据共同的分子靶点（CTD 基因重叠）推断出这种关联？
2. AOP 链中的关键事件关系是否有充分的实证支持（剂量-反应一致性、时间顺序），还是存在削弱可信度的薄弱环节？
3. 各来源提供的危害数据（LD50、GHS、IARC）是否一致，且是否支持 AOP 不良结局所暗示的严重程度？
4. CTD 基因-疾病证据是否印证了 AOP 预测的不良结局，还是存在差异，表明可能涉及其他途径？
5. 对于监管决策，综合证据权重（AOP 机制 + 危害量化 + 暴露背景）是否足以支持风险分类？

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回退链

首选	回退方案	适用情形
AOPWiki_list_aops 并使用具体关键词	更宽泛的器官术语	无结果
PubChemTox_get_target_organs	PubChemTox_get_toxicity_summary	返回空结果
CTD_get_chemical_diseases	CTD_get_gene_diseases + CTD 相互作用中的基因	无法识别化合物名称