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癌细胞系分析与筛选

全面分析癌细胞系，帮助筛选实验模型。将查询（癌症类型、基因或细胞系名称）转化为可执行的报告，涵盖身份验证、分子特征、基因依赖性、药物敏感性和可成药靶点。

核心原则：

1. 决策优先——回答“我应该使用哪种细胞系？”，而不是“这里是所有数据”
2. 多源验证——交叉参考 DepMap、Cellosaurus、COSMIC、PharmacoDB
3. 输出可执行——按优先级排列细胞系建议并说明理由
4. 注重实用性——包含可获取性、生长特性和常见陷阱
5. 考虑基因信息——给出目标基因时，优先选择具有相关突变或依赖性的细胞系
6. 注明信息来源——每项结论都引用数据库来源
7. 优先使用英文查询——即使用户使用其他语言，也始终在工具调用中使用英文术语

查询，不要猜测

对任何科学事实不确定时，应先搜索数据库，而不是凭记忆推断。经过数据库验证的答案始终比猜测更可靠。

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计算，不要描述

如果分析需要计算（统计、数据处理、评分、富集分析），请通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要描述准备如何操作——应实际执行并报告真实结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，再使用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

适用场景

适用于：按癌症类型或基因筛选细胞系、细胞系分析、基因依赖性、药物敏感性查询、细胞系比较、突变检查。

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阶段 0：工具参数参考（至关重要）

调用任何工具前，请根据此表核对参数。

工具	关键参数	备注
DepMap_search_cell_lines	query（必填）	按名称搜索，例如 “A549”、“MCF”
DepMap_get_cell_line	model_name 或 model_id	名称：“A549”；ID：“SIDM00001”
DepMap_get_cell_lines	tissue、cancer_type、page_size	按组织筛选（例如 “Lung”）
DepMap_get_gene_dependencies	gene_symbol（必填）、model_id	基因效应分数；负值 = 必需基因
DepMap_search_genes	query（必填）	先在 DepMap 中验证基因符号
cellosaurus_search_cell_lines	q（必填）、size	Solr 语法：id:HeLa、ox:9606 AND char:cancer
cellosaurus_get_cell_line_info	accession（必填，CVCL_ 格式）	完整的细胞系记录
cellosaurus_query_converter	query（必填）	将自然语言转换为 Solr 语法
COSMIC_search_mutations	terms 或 query、max_results	搜索 “BRAF V600E” 或基因名称
COSMIC_get_mutations_by_gene	gene 或 gene_name、max_results	某个基因的所有突变
PharmacoDB_get_cell_line	operation="get_cell_line"、cell_name	细胞系元数据和数据集
PharmacoDB_get_experiments	operation="get_experiments"、compound_name、cell_line_name、dataset_name、per_page	药物响应数据（IC50、AAC、EC50）
PharmacoDB_get_biomarker_assoc	operation="get_biomarker_associations"、compound_name、tissue_name、mdata_type、per_page	基因与药物敏感性的相关性
PharmacoDB_search	operation="search"、query	查找 PharmacoDB ID
CellMarker_search_cancer_markers	operation="search_cancer_markers"、cancer_type、gene_symbol、cell_type	癌细胞标记物
CellMarker_search_by_gene	operation="search_by_gene"、gene_symbol（必填）、species	表达某基因的细胞类型
HPA_get_comparative_expression_by_gene_and_cellline	gene_name（必填）、cell_line（必填）	支持的细胞系：ishikawa、hela、mcf7、a549、hepg2、jurkat、pc3、rh30、siha、u251
SYNERGxDB_search_combos	drug_name_1、drug_name_2、sample（组织或细胞 ID）	药物组合协同作用（ZIP、Bliss、Loewe）
SYNERGxDB_list_cell_lines	-	SYNERGxDB 中的所有细胞系
DGIdb_get_drug_gene_interactions	genes: list[str]	可成药基因相互作用
OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID	ensemblId、size	靶向某基因的药物
STRING_get_network	protein_ids: list[str]、species: int（9606）	用于基因背景分析的 PPI 网络
MyGene_query_genes	query（不是 q）	将基因符号解析为 Ensembl ID
cBioPortal_get_mutations	study_id、gene_list（字符串，不是数组）	CCLE 中的细胞系突变

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工作流概述

Input: Cancer type AND/OR Gene of interest AND/OR Cell line name(s)

Phase 1: Cell Line Identification
  - Search and verify cell line identity (Cellosaurus)
  - Get metadata: species, disease, STR profile, cross-references
  - If cancer type given without cell line: find candidate lines (DepMap)

Phase 2: Molecular Profiling
  - Mutation landscape (COSMIC, cBioPortal CCLE)
  - Gene expression (HPA, DepMap)
  - Cancer markers (CellMarker)

Phase 3: Gene Dependencies (CRISPR Screens)
  - Gene essentiality scores from DepMap
  - Identify selectively essential genes
  - Compare across cell lines if multiple candidates

Phase 4: Drug Sensitivity
  - IC50/AAC from PharmacoDB (GDSC, CCLE, CTRPv2, PRISM)
  - Biomarker associations for drug response
  - Drug combination synergy (SYNERGxDB)

Phase 5: Target Druggability & Recommendations
  - Druggable targets (DGIdb, OpenTargets)
  - Final ranked recommendation with rationale

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阶段 1：细胞系识别

目标：验证细胞系身份并寻找候选对象。

如果指定了某个细胞系：（1）调用 cellosaurus_search_cell_lines(q="id:<NAME>") → 获取 CVCL 登记号、物种、疾病和污染标记。（2）调用 cellosaurus_get_cell_line_info(accession="CVCL_XXXX") 获取 STR 特征谱。（3）调用 DepMap_get_cell_line(model_name="...") 获取组织、癌症类型、MSI 和倍性。（4）调用 PharmacoDB_get_cell_line(operation="get_cell_line", cell_name="...") 获取数据集。

如果只指定了癌症类型：（1）调用 DepMap_get_cell_lines(tissue="Lung", page_size=20)。（2）在阶段 2–3 中根据基因突变/依赖关系缩小范围。（3）调用 CellMarker_search_cancer_markers(operation="search_cancer_markers", cancer_type="Lung")。

输出：候选细胞系表格，包含：名称、组织、癌症类型、关键标识符。

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阶段 2：分子分析

目标：刻画突变和表达图谱。

2A 突变：COSMIC_get_mutations_by_gene(gene="EGFR") + cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="EGFR,KRAS,TP53")。注意：gene_list 是以逗号分隔的字符串。CCLE 研究 ID：ccle_broad_2019。

2B 表达：HPA_get_comparative_expression_by_gene_and_cellline(gene_name="EGFR", cell_line="a549")。仅支持 10 个细胞系：hela、mcf7、a549、hepg2、jurkat、pc3、rh30、siha、u251、ishikawa。

2C 癌症标记物：CellMarker_search_by_gene(operation="search_by_gene", gene_symbol="EGFR", species="Human")

输出：突变表（基因、氨基酸变化、类型）+ 各细胞系的表达摘要。

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阶段 3：基因依赖性（CRISPR 筛选）

目标：确定候选细胞系中哪些基因是必需的。

限制：DepMap_get_gene_dependencies 返回基因元数据（HGNC ID、Ensembl ID），但不返回各细胞系的 CRISPR 评分。完整的 Chronos 评分需从 depmap.org 下载。

可用工具：(1) DepMap_search_genes(query="EGFR") — 验证基因是否存在。(2) DepMap_get_gene_dependencies(gene_symbol="EGFR") — 仅返回元数据。(3) 替代方案：使用 cBioPortal CCLE 查询突变数据、使用 PubMed 查询已发表的筛选结果，或引导用户访问 depmap.org/portal。

解读 Chronos 评分（来自 DepMap 门户）：<-0.5 = 必需；约为 0 = 非必需；约为 -1.0 = 强必需。选择性依赖（仅在某些谱系中必需）表示存在治疗窗口。

输出：基因验证 + 各细胞系的突变状态。

各细胞系的 Chronos 评分（API 无法提供）：使用随附脚本 scripts/depmap_gene_dependency.py。该脚本通过公开下载索引拉取当前 DepMap Public 版本（CRISPRGeneEffect.csv + Model.csv），仅拉取一次并缓存，然后直接回答依赖性问题。注意（2026-09-21）：DepMap 的下载索引现在返回的是机器人验证页面，而非文件列表；脚本会报告此情况（退出码 2），而不会绕过验证。请在浏览器中从 https://depmap.org/portal/download/all/ 下载 CRISPRGeneEffect.csv 和 Model.csv，并将它们放入缓存目录（$DEPMAP_CACHE_DIR，默认为 <tmp>/depmap_cache）；使用缓存文件时不会联系 DepMap。

# Cell lines most dependent on a gene (optionally within a lineage)
python scripts/depmap_gene_dependency.py gene KRAS --lineage Pancreas --top 20
# Genes a given cell line is most dependent on
python scripts/depmap_gene_dependency.py cell-line A375 --top 25

输出：细胞系、谱系、原发疾病、Chronos 评分（数值越负表示依赖性越强；< -0.5 ≈ 存在依赖性）。要判断选择性依赖性，请比较某个基因在不同谱系中的评分。

如果无法获取 DepMap 数据：使用 cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="KRAS") 查询突变数据，并参考下方的快速参考表获取常见建议。

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阶段 4：药物敏感性

目标：分析药物反应数据。

4A PharmacoDB：使用 PharmacoDB_get_experiments(operation="get_experiments", compound_name="Erlotinib", cell_line_name="A549", per_page=20) 获取剂量-反应数据（IC50、AAC、EC50）。省略 compound_name 可获取某个细胞系的所有药物。使用 PharmacoDB_get_biomarker_assoc(compound_name="...", tissue_name="...", mdata_type="mutation") 查询敏感性生物标志物。

4B SYNERGxDB：SYNERGxDB_search_combos(drug_name_1="gemcitabine", drug_name_2="erlotinib", sample="lung")。ZIP 为正值表示协同作用。仅涵盖细胞毒性药物（不包括靶向治疗药物和生物制剂）。

输出：药物敏感性表（药物、IC50、AAC、数据集）+ 可用的协同作用数据。

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阶段 5：靶点成药性与建议

5A 成药性：DGIdb_get_drug_gene_interactions(genes=["EGFR", "KRAS"]) + MyGene_query_genes(query="EGFR") → OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID(ensemblId="...", size=10) + STRING_get_network(protein_ids=["EGFR"], species=9606)。

5B 最终建议：综合所有阶段的结果。解释为何某个细胞系更适合这一特定用途。

带有具体阈值的决策标准

标准	权重	得分 3（最佳）	得分 2（可接受）	得分 1（较差）
突变匹配度	x3	完全匹配的突变（例如 KRAS G12D）	基因相同，突变不同	目标基因中没有突变
共突变复杂度	x2	共突变少（背景更干净）	共突变中等	背景复杂（3 个或更多驱动突变）
基因依赖性	x2	DepMap 得分 < -0.5（必需基因）	得分为 -0.5 至 -0.2（中度必需）	得分 > -0.2（非必需）
药物敏感性数据	x1	收录于 GDSC、CCLE 和 PRISM（3 个或更多数据集）	收录于 1–2 个数据集	没有药物反应数据
实际因素	x1	贴壁生长、特征明确、使用广泛	悬浮生长或较少使用	难以培养、易受污染

总分 = 各项（标准得分 × 权重）之和。最高 = 27。按总分对细胞系排名。

针对特定用途的指南

最佳细胞系取决于你的用途：

用途	关键要求	其他注意事项
CRISPR 敲除筛选	贴壁生长、慢病毒转导效果良好、已有 Cas9 克隆（在 Cellosaurus 中查找 "-Cas9" 衍生系）	文库覆盖度会受倍增时间影响；理想情况下 <72h
药物敏感性测试	收录于 PharmacoDB/GDSC，且有参考化合物的已知 IC50	在 SYNERGxDB 中查找联合用药数据
异种移植模型	已知在小鼠中的致瘤性，有可用的 PDX 数据	检查该细胞系是否会在裸鼠/NSG 小鼠中形成肿瘤（Cellosaurus 通常会注明）
作用机制研究	遗传背景干净，已确认基因依赖性	共突变越少，越容易将表型归因于目标因素
生物标志物发现	有可用的同基因背景细胞对，组学特征明确	检查是否存在同基因背景敲除细胞系（Cellosaurus）
药物联用	SYNERGxDB 中有联用数据，且有已知单药反应	可使用 ZIP 得分评估协同作用

Cellosaurus 衍生细胞系

检查是否有现成的衍生细胞系——这可能节省数月实验室工作：

• cellosaurus_search_cell_lines(q="ca:<PARENT_LINE>", size=20) — 查找所有衍生细胞系
• 查找：表达 Cas9 的克隆、耐药衍生系、敲除细胞系、荧光报告基因细胞系
• 示例：PANC-1-Cas9-554 至 PANC-1-Cas9-559（CVCL_WL48-WL53）是经过预验证的 Cas9 克隆

DepMap API 备用方案

如果 DepMap_get_gene_dependencies 失败（某些基因中很常见）：

• Sanger Cell Model Passports API 可能不会索引所有基因。请注明这一限制。
• 建议用户直接在 DepMap 门户（depmap.org）中查看 CRISPR 依赖性数据。
• 使用 cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="<GENE>") 作为细胞系突变数据的替代来源。

输出：包含总分、各项标准得分明细的排名细胞系表格，以及一段文字建议，说明首选项和次选项并给出基于生物学的理由。

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常见使用模式

模式	问题类型	关键工具（按顺序）
1	“针对 [癌症] + [基因]，选择哪种细胞系？”	DepMap_get_cell_lines → DepMap_get_gene_dependencies → COSMIC_get_mutations_by_gene → cBioPortal_get_mutations (ccle_broad_2019) → PharmacoDB_get_experiments → 根据突变 + 依赖性 + 药物敏感性排序
2	“分析细胞系 X 的特征”	cellosaurus_search → DepMap_get_cell_line → PharmacoDB_get_cell_line → cBioPortal_get_mutations → HPA 表达（如支持）→ PharmacoDB_get_experiments
3	“哪些细胞系对 [药物] 敏感？”	DepMap_get_cell_lines（组织筛选）→ PharmacoDB_get_experiments（化合物）→ PharmacoDB_get_biomarker_assoc → 按 AAC（越高越敏感）或 IC50（越低越敏感）排序
4	“比较 A 和 B”	并行对两者运行模式 2 → 并排比较表
5	“[细胞系] 有哪些药物组合？”	SYNERGxDB_search_combos → PharmacoDB_get_experiments（单药基线）→ 报告具有 ZIP 评分的协同组合

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快速参考：各类型常见癌症细胞系

癌症类型	关键细胞系	常见突变
NSCLC	A549（KRAS G12S）、H1975（EGFR L858R/T790M）、PC-9（EGFR del19）、HCC827（EGFR del19/amp）、H460（KRAS Q61H）、H1299（NRAS Q61K，TP53-null）	KRAS、EGFR、TP53、STK11
乳腺癌	MCF7（ER+/PR+）、MDA-MB-231（TNBC，KRAS G13D）、T-47D（ER+）、BT-474（HER2+）、SK-BR-3（HER2+）	PIK3CA、TP53、BRCA1/2
结直肠癌	HCT116（KRAS G13D，MSI-H）、SW480（KRAS G12V）、HT-29（BRAF V600E）、Caco-2（APC）、LoVo（KRAS G13D，MSI-H）	APC、KRAS、TP53、BRAF
黑色素瘤	A375（BRAF V600E）、SK-MEL-28（BRAF V600E）、WM266-4（BRAF V600D）、MeWo（WT BRAF）	BRAF、NRAS、TP53
胰腺癌	PANC-1（KRAS G12D）、MIA PaCa-2（KRAS G12C）、AsPC-1（KRAS G12D）、Capan-1（BRCA2 mut）	KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4
前列腺癌	PC-3（AR-negative）、LNCaP（AR+，PTEN-null）、DU145（AR-negative）、VCaP（AR amp，TMPRSS2-ERG）	AR、PTEN、TP53、RB1
卵巢癌	SKOV3（HER2+，TP53 mut）、OVCAR3（TP53 mut）、A2780（敏感）、A2780cis（顺铂耐药）	TP53、BRCA1/2
白血病	K562（CML，BCR-ABL）、Jurkat（T-ALL）、HL-60（AML）、THP-1（AML，单核细胞型）	BCR-ABL、FLT3、NPM1
胶质母细胞瘤	U251（TP53 mut）、U87MG（PTEN-null）、T98G（TP53/PTEN mut）、LN229（TP53 mut，PTEN WT）	TP53、PTEN、EGFR、IDH1
肝癌	HepG2（肝母细胞瘤，WT TP53）、Hep3B（HBV+，TP53-null）、Huh7（HCC，TP53 Y220C）	TP53、CTNNB1、AXIN1

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跨数据库交叉引用细胞系 ID

使用细胞系名称作为各数据库间的通用键。ID：DepMap=SIDM、Cellosaurus=CVCL、cBioPortal=样本（例如 A549_LUNG）、PharmacoDB/SYNERGxDB=名称字符串。如果名称不同（“HCT 116”与“HCT116”），请先检查 Cellosaurus 同义词。

基于突变的筛选：cBioPortal_get_mutations(study_id="ccle_broad_2019", gene_list="KRAS") → 按 amino_acid_change 筛选 → 提取细胞系名称 → 查询其他数据库。

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错误处理

问题	解决方法
DepMap 未返回该细胞系名称的结果	尝试其他名称：先检查 Cellosaurus 同义词
cBioPortal CCLE 研究 ID 未知	将 ccle_broad_2019 作为默认 CCLE 研究
PharmacoDB 细胞系名称不匹配	使用 PharmacoDB_search(operation="search", query="<name>") 查找标准名称
HPA 不支持该细胞系	仅支持 10 种细胞系（hela、mcf7、a549、hepg2、jurkat、pc3、rh30、siha、u251、ishikawa）。其他细胞系请跳过 HPA
DepMap 中找不到基因符号	使用 DepMap_search_genes(query="<symbol>") 检查别名
Cellosaurus 登录号格式	必须为 CVCL_XXXX 格式；如果只有名称，请先搜索
SYNERGxDB 未找到药物组合结果	数据库中可能没有该药物；SYNERGxDB 涵盖细胞毒性药物，不包括大多数靶向疗法

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完整性检查清单

定稿报告前，请确认：

• 已核实细胞系身份（Cellosaurus 或 DepMap）
• 已确认物种为人类（除非另有说明）
• 已记录关键突变（COSMIC 或 cBioPortal）
• 已评估基因依赖性（如果提供了目标基因，则使用 DepMap CRISPR）
• 已纳入药物敏感性数据（PharmacoDB，至少一个数据集）
• 已检查关键靶点的可成药性（DGIdb 或 OpenTargets）
• 已提供实用建议（而非仅列出原始数据）
• 所有结论均注明其来源数据库
• 已注明已知局限性（缺失数据、不支持的细胞系）