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计算生物物理学与定量生物学技能

1. 识别物理过程

最重要的一步：识别问题描述的是哪种物理过程。在定量生物学中，几乎所有问题都可以归入以下某一类：

• 药物进入人体 → 分布 → 被清除：药代动力学。关键量：剂量、生物利用度、分布容积、清除率、半衰期。人体可视为一个室模型。
• 放射性示踪剂随时间衰变：核医学。数学形式与药物清除相同（指数衰减），但速率常数是同位素的物理属性，而非患者变量。
• 病原体在人群中传播：流行病学。R₀ 决定疫情会扩大还是消退。群体免疫阈值 = 1 - 1/R₀。所有流行病模型都从这里开始。
• 配体与受体结合：结合平衡。在 [配体] 较低时，结合呈线性；达到饱和时，所有位点都被占据。Kd = 达到最大结合量一半时的浓度。酶动力学、药物-受体占有率和表面吸附都遵循同一条曲线。
• 污染物进入环境：稀释 + 持续性。需要回答两个问题：混合后的浓度是多少（质量守恒），以及会持续多久（按环境半衰期指数衰减）？
• 两个种群在遗传上存在差异：群体遗传学。Fst 用于衡量分化程度。HWE 用于检验交配是否随机。基因流会抵消遗传漂变。
• 神经元在网络中通信：计算神经科学。积分发放模型、突触动力学、兴奋与抑制的平衡。平均放电率取决于输入电流相对于阈值的大小。

确定过程后，数学结构便会随之明确。先用代数求解，再代入数值，并始终检查单位是否正确约去，以及结果的量级在物理上是否合理。

2. 按问题类型选择推理模式

这些不是公式，而是思考物理过程的方式。

守恒 / 稀释问题

某种物质被分散到更大的体积中，或两股流体混合。物质总量守恒。可以这样理解：混合前的量 = 混合后的量，其中量 = 浓度 x 体积。这适用于连续稀释、流体混合、储备液配制，以及污染物排入河流等情况。

指数衰减 / 增长问题

某种物质正在消失（或增长），其变化速率与当前的量成正比。典型提示是题目中出现“半衰期”或“倍增时间”。药物清除、放射性衰变、环境持久性、细菌生长和疫情倍增都属于这一模式。不同应用之间唯一变化的是速率常数和发生衰减的对象。

饱和 / 结合问题

某种物质与数量有限的位点结合。浓度较低时，结合量与浓度成正比；浓度较高时，位点逐渐被占满，继续增加浓度的效果会减弱。这适用于受体-配体结合、酶动力学、表面吸附和氧-血红蛋白曲线。其形状始终是双曲线：响应 = 最大响应 x [物质] / ([物质] + 半最大常数)。

阈值 / 交叉点问题

“X 在什么点等于 Y？”或“浓度何时会降至治疗水平以下？”将两个表达式设为相等并求解即可。例如：达到目标药物水平所需的时间、环境浓度超过安全限值的时刻、群体免疫阈值（有效 R 降至 1 时）。

比值 / 速率问题

输出 = 输入 x 时间，或输出 = 浓度 x 流速。清除率、通量、给药速率和滴注速率的计算都只是量纲分析：排列已知量，使单位能够正确匹配。

群体比较问题

正在比较两个群体。你需要一个差异度量（Fst、优势比、相对风险）以及一个判断差异是否真实的度量（p 值、置信区间）。思考：效应量是多少？它能否与噪声区分开来？

3. 何时计算、估算或查找

仔细计算，当：

• 答案会影响患者（药物剂量、诊断解读）
• 问题给出了精确数字，并要求精确答案
• 你需要对数据拟合曲线（使用 scipy）

估算并说明不确定性，当：

• 答案只需要数量级（环境风险、群体层面的情况）
• 输入值本身存在不确定性（R0 估算值、通过 log Kow 回归得出的 BCF）
• 请说明：“该值约为 X，主要不确定性来自 Y”

通过 ToolUniverse 查找，当：

• 你需要物理常数：半衰期、分子量、Kd、log Kow、等位基因频率
• 用户指定了某种药物、化合物、基因或变异
• 你想根据已知案例验证计算结果

所需数据	使用的工具
分子量、log Kow、SMILES	PubChem_get_CID_by_compound_name、PubChem_get_compound_properties_by_CID
药物 PK 属性、作用机制	ChEMBL_get_molecule
结合亲和力（Kd、Ki、IC50）	BindingDB_search_by_target
等位基因频率	gnomad_get_variant、MyVariant_query_variants
文献数值（R0、BCF 等）	EuropePMC_search_articles

直接计算，当：

• 问题给出了所有数字
• 没有指定具体的现实化合物或基因

4. Python 计算模板

重要：如果问题给出数字并要求数值答案，请使用 Bash 工具编写并运行 Python 代码。 不要试图在脑中计算——编写脚本、执行脚本并报告结果。多步骤问题的心算容易出错。以下模板仅供起步使用——请根据具体问题进行调整，然后执行。

答案格式规则：匹配问题要求的精度和格式。如果数据保留 2 位小数，就四舍五入到 2 位。对于较大的数字（>10^6），使用科学计数法；如果问题要求“以 10^28 为单位”，只给出系数。对于较小的数字，遵循问题指定的格式（例如，“1.776 × 10^-3”，而不是“1.8e-3”）。只给出数字——除非明确要求，否则不要附加单位或说明。

# Pattern for every computation problem:
# 1. Extract ALL given values from the problem — write them down with units
# 2. Identify EXACTLY what quantity the question asks for
# 3. Write a Python script connecting givens to the unknown
# 4. Run it with: python3 -c "..."
# 5. VERIFY: substitute your answer back into the original problem — does it make sense?
#    e.g., if computing a drip rate, check: rate × time = total volume?
#    e.g., if computing vaccine coverage, check: coverage × efficacy × population > herd immunity?

模板 1：指数衰减 / 增长

适用场景：药物清除、放射性衰变、环境持久性、细菌生长、疫情翻倍。

import numpy as np

def exponential_process(initial, half_life, time):
    """Amount remaining after exponential decay. For growth, use negative half_life."""
    return initial * (0.5 ** (time / half_life))

def time_to_reach(initial, target, half_life):
    """Time for exponential process to reach a target value."""
    return half_life * np.log2(initial / target)

# Examples — same math, different domains:
# Drug: 500 mg dose, t½ = 6 h, after 24 h → 31.25 mg
# Radioactive: 20 mCi Tc-99m, t½ = 6 h, after 12 h → 5 mCi
# Environmental: 100 ppm pesticide, t½ = 30 days, after 90 days → 12.5 ppm

模板 2：守恒 / 稀释 / 混合

适用场景：C1V1=C2V2、河流混合、连续稀释。核心逻辑：C1*V1 = C2*V2（提供 3 个已知量，求第 4 个）。对于 n 股流体混合：final_conc = sum(Ci*Qi) / sum(Qi)。

模板 3：阈值 / 平衡求解器

适用场景：药物浓度低于治疗水平的时刻、群体免疫阈值。使用 scipy.optimize.brentq(lambda x: func(x) - target, lo, hi) 查找交叉点。

模板 4：饱和 / 结合曲线

适用场景：受体结合、酶动力学、吸附、剂量-反应。曲线形式：response = Rmax * C / (C + Kd)。使用 scipy.optimize.curve_fit 拟合，参数为 p0=[median(C), max(response)]。

模板 5：统计比较

适用场景：HWE 卡方检验、列联表、组间比较。使用 scipy.stats.chisquare(observed, expected) 进行拟合优度检验，使用 stats.ttest_ind/ttest_rel 进行组间比较。

模板 6：速率 / 量纲分析

适用场景：静脉滴注速率、清除率、通量、给药速率。核心公式：rate = amount / time、mass_rate = concentration * flow_rate。安排单位，使其正确约去。

模板 7：隔室模型与 R0

适用场景：SIR/SEIR、R0 推导。R0 = beta * N / gamma（基本 SIR 模型）。一般形式：R0 = transmission_rate * infectious_duration * susceptible_contacts。通过追踪一个感染者经过所有隔室的过程进行推导。

5. 多项选择题策略

生物物理学、药理学和临床医学中的多项选择题，答错往往不是因为知识不足，而是因为流程出错：漏看选项、混淆选项字母与文本，或选择了第一个听起来合理的答案。每次都使用以下系统化方法。

多项选择题必备流程

1. 将题干读两遍。 确认题目要求的具体操作：“最可能”“第一步”“最佳描述”“除外”。这些限定词会改变答案。
2. 逐一评估所有选项。 针对每个选项询问：
   • 为什么它可能正确？——它是否符合核心概念？
   • 为什么它可能错误？——推理是否与之矛盾，或者它是否只部分正确？
3. 明确说明理由后再排除。 只有能陈述事实依据（而非仅凭感觉）时，才标记排除某个选项。
4. 统计剩余选项。 剩下一个选项 → 它就是答案。剩下两个或更多 → 返回题干，寻找区分它们的限定词。
5. 核对字母与文本是否对应。 写下答案前，确认准备填写的字母对应的是你推理过的选项文本。这能避免常见错误：推理时认为“B 正确”，写答案时却写了“C”。
6. 定量多项选择题：先用 Python 计算出精确答案，再与最接近的选项匹配。不要让给出的选项影响计算——独立完成计算。
7. 多项选择题陷阱：“以上皆是／以上皆非”只有约 25% 的情况下正确。绝对化措辞（“总是”“从不”“仅”）通常是错的。最长、最详细的选项往往更可能正确。两个选项互为相反说法时，通常有一个是正确的。

批量处理的关键要求：连续回答多道多项选择题时，切勿仓促作答。每道题都要完整执行排除流程。批量作答时常见的错误是凭第一印象作答，没有进行排除。对于每道多项选择题，必须：

• 在选定答案前，至少写出两个被排除的选项及理由
• 如果无法排除任何选项，说明你需要查找相关信息

mc_analyzer.py — 自动化多项选择题框架

位于 skills/tooluniverse-computational-biophysics/scripts/mc_analyzer.py。

# Analysis mode: systematic elimination
python mc_analyzer.py --question "..." --choices "A:opt1,B:opt2,C:opt3,D:opt4" --reasoning "..."

# Verify mode: confirm letter-text alignment
python mc_analyzer.py --verify --answer "B" --question "..." --choices "A:opt1,B:opt2,C:opt3,D:opt4"

分析模式会扫描推理中的排除信号，并报告剩余选项数量。验证模式会检查字母与文本是否对应。适用于任何计分的多项选择题。

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6. 捆绑脚本

这些可直接运行的脚本位于 skills/tooluniverse-computational-biophysics/scripts/。 使用 Bash 工具运行它们，而不要手动计算——这些脚本包含验证步骤，并能处理边缘情况。

epidemiology.py — 流行病学计算（通过 --type 支持 5 种类型）

优先使用：通过 MCP/SDK 使用 ToolUniverse 工具，而不是脚本：

• Epidemiology_r0_herd 工具——R0 和群体免疫阈值
• Epidemiology_vaccine_coverage 工具——根据现场数据计算疫苗接种覆盖率
• Epidemiology_nnt 工具——需治疗人数
• Epidemiology_diagnostic 工具——诊断测试性能（2x2 表）
• Epidemiology_bayesian 工具——贝叶斯检测前／检测后概率

备用方案：仅使用标准库的脚本。类型：r0_herd、vaccine_coverage、nnt、diagnostic、bayesian。

python epidemiology.py --type r0_herd --R0 3.5 --VE 0.90
python epidemiology.py --type nnt --control_rate 0.30 --treatment_rate 0.20
python epidemiology.py --type diagnostic --tp 90 --fp 10 --tn 880 --fn 20
python epidemiology.py --type bayesian --prevalence 0.01 --sensitivity 0.95 --specificity 0.90

关键公式：r0_herd：Hc=1-1/R0，Vc=Hc/VE。vaccine_coverage：根据现场 PCV/PPV 数据推导 VE。nnt：ARR=对照组-治疗组，NNT=1/ARR。diagnostic：完整的 2x2 表。bayesian：检测前比值 → LR → 检测后概率。

herd_immunity.py — 旧版疫苗接种阈值脚本

python herd_immunity.py --R0 4.2 --VE 0.94

公式：Vc = (1 - 1/R0) / VE。新任务优先使用 epidemiology.py --type r0_herd。

radioactive_decay.py — 剩余活度 / 达到目标所需时间 / 母体-子体

三种模式：正向（--A0 --half_life --time）、反向（--A0 --half_life --target）、母体-子体（使用 Bateman 方程的 --parent_daughter）。

python radioactive_decay.py --A0 8 --half_life 67.3 --time 72          # forward
python radioactive_decay.py --A0 8 --half_life 67.3 --target 5         # reverse
python radioactive_decay.py --parent_daughter --half_life_parent 306.05 --half_life_daughter 40.27 --A1 1.4 --A2 2.1 --delta_t 336 --counted daughter

公式：A(t) = A0 * 0.5^(t/t_half)。母体-子体：Bateman 方程。--counted：子体/两者/母体。

env_risk_assessment.py — 环境风险评估（危害商）

计算经食物途径暴露于土壤污染物的 HQ。食物格式："name:intake_g:bioavailability:PUF:TSCF"。

python env_risk_assessment.py --total_mass_ug 1e9 --area_m2 250000 --depth_m 0.6 \
    --bulk_density 1500 --theta_w 0.35 --foc 0.03 --Koc 28.3 \
    --food "fruit:300:0.5:0.1:5" --body_weight 80 --RfD 0.02

公式：C_soil → Kd=foc*Koc → C_sw → 各途径的 DI → HQ = sum(DI)/BW/RfD。

fluid_calculations.py — 临床补液与给药（通过 --type 指定 4 种类型）

类型：drip_rate、bsa_dose、maintenance、dilution。优先使用此工具，而非旧版 iv_drip_rate.py。

python fluid_calculations.py --type drip_rate --volume_ml 50 --time_min 60 --drop_factor 60
python fluid_calculations.py --type bsa_dose --dose_per_m2 25 --bsa 0.8
python fluid_calculations.py --type maintenance --weight_kg 22
python fluid_calculations.py --type dilution --c1 20 --v1 4.7 --v2 50

公式：drip_rate = (vol/time)drop_factor。bsa_dose = dose_per_m2BSA。maintenance = Holliday-Segar。dilution = C1V1=C2V2。

enzyme_kinetics.py — Km/Vmax、Hill、Ki（通过 --type 指定 3 种类型）

优先使用 EnzymeKinetics_calculate 工具（通过 MCP/SDK），并传入 type 和数据参数。备用方案：直接运行 enzyme_kinetics.py。

仅使用标准库。类型：km_vmax（Lineweaver-Burk + 非线性）、hill（协同性）、ki（竞争性/反竞争性/非竞争性）。

python enzyme_kinetics.py --type km_vmax --substrate "1,2,5,10,20" --velocity "0.5,0.8,1.2,1.5,1.7"
python enzyme_kinetics.py --type ki --substrate "1,2,5,10,20" --velocity_no_inh "0.5,0.8,1.2,1.5,1.7" --velocity_inh "0.3,0.5,0.8,1.0,1.1" --inhibitor_conc 5 --inhibition_type competitive

burn_fluids.py — 烧伤复苏与维持补液

成人：Parkland（4*kg*%TBSA）。儿童（<30kg）：Galveston（5000*BSA*%TBSA + 2000*BSA）。

python burn_fluids.py --weight_kg 80 --tbsa_pct 40
python burn_fluids.py --weight_kg 25 --age_years 7 --tbsa_pct 45 --bsa_m2 0.95

输出：每小时速率（前 8h / 后 16h）、总容量、目标尿量。8h 从烧伤发生时开始计时。

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7. 组合与计数问题

对于遗传学组合问题（F2 单倍型、基因型计数、样本统计）或任何计数/排列/组合问题：务必编写并执行 Python 代码。切勿尝试在脑中枚举或计数，即使看起来简单的问题（例如“由 5 个 SNP 能产生多少种不同染色体”）也可能存在细微之处，导致不借助代码就出错。使用 itertools.product、itertools.combinations 或直接公式，然后验证计数结果。

8. 常见易错点提示

• 单位不匹配：mg 与 g、mL 与 L、小时与秒。始终在每个数值旁标注单位，并在计算前确认单位能够约去。
• 单指数与多指数：药物清除通常呈双指数（分布期 + 消除期）。简单的半衰期衰减假设只有一个室。请说明这一假设。
• R0 与 Re：R0 = 人群完全易感时的值。Re = R0 x 易感人群比例。大多数现实问题要求的是 Re。
• 单个位点的估计有噪声：单个 SNP 的 Fst、单个患者的反应、单次测量的 Kd。请始终注明：全基因组平均值、人群均值或重复实验通常更可靠。
• 回归估计只能反映数量级：根据 log Kow 估算 BCF，根据 QSAR 估算毒性。请明确指出不确定性。
• 模拟中使用 SI 单位：神经元模型、扩散、热力学——计算前务必转换为 SI 单位（秒、米、焦耳、伏特）。ms/mV 混用会导致不易察觉的千倍误差。