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药物组合协同作用分析

判断两种药物的组合效果是超出预期（协同作用）、恰好符合预期（相加作用），还是低于预期（拮抗作用）——并根据你拥有的数据选择合适的参考模型。

“协同作用”只有相对于相加作用的零模型才有意义，而且不同模型对相加作用的定义不同——因此，首先要根据测量了什么数据来决定使用哪个模型。

步骤 0 — 根据现有数据选择模型

你测量了……	使用模型	工具	输入
A、B 和 A+B 在一组剂量组合下的单次效应	Bliss	DrugSynergy_calculate_bliss	effect_a、effect_b、effect_combination（各为 0–1 的分数）
A、B、A+B 在多个剂量点下的效应	HSA	DrugSynergy_calculate_hsa	effects_a、effects_b、effects_combo（数组）
单药剂量-反应曲线 + 一个组合点	Loewe	DrugSynergy_calculate_loewe	doses_a_single/effects_a_single、doses_b_single/effects_b_single、dose_a_combo、dose_b_combo、effect_combo
单药剂量-反应曲线 + 组合点，且需要 Chou-Talalay CI	Combination Index	DrugSynergy_calculate_ci	与 Loewe 相同 + assumption
完整的剂量 × 剂量活性矩阵	ZIP	DrugSynergy_calculate_zip	doses_a、doses_b、viability_matrix（%，0–100）

效应必须采用一致的抑制率标度。 Bliss/HSA/Loewe 需要的是分数形式的抑制率 0–1（0 = 无效应，1 = 完全杀灭）。如果你的数据是存活率百分比，请转换：inhibition = 1 − viability/100。ZIP 直接使用百分比形式的活性矩阵。标度混用是最常见的错误。

步骤 1 — 各模型中“相加作用”的含义

模型	零模型（相加）预期	最适合的情况
Bliss 独立性	药物独立发挥作用：E_exp = E_a + E_b − E_a·E_b	作用机制不同；快速单点筛选
HSA（最高单药效应）	组合效果应优于效果较好的单药：E_exp = max(E_a, E_b)	保守地判断“是否优于单药治疗”
Loewe 相加作用	一种药物与自身组合时为相加作用（剂量等效）	作用机制相同或相似；需要剂量-反应数据
ZIP	结合 Bliss + Loewe；一种药物使另一种药物的曲线效力发生偏移	剂量矩阵筛选（SynergyFinder 的默认模型）
Chou-Talalay CI	CI<1 为协同作用，=1 为相加作用，>1 为拮抗作用（中位效应法）	基于剂量-反应数据的经典等效线分析

不存在唯一“正确”的模型——请注明你使用了哪个模型。 对某些组合，Bliss 和 Loewe 的结果确实会不同（这是预期结果，并非错误）；同时报告两种模型的结果（例如 Bliss + HSA，或 Loewe + ZIP）是很好的做法。

步骤 2 — 运行分析

# Bliss (single dose pair, fractional inhibition)
tu run DrugSynergy_calculate_bliss '{"operation":"calculate_bliss",
  "effect_a":0.4,"effect_b":0.3,"effect_combination":0.7}'
# -> expected 0.58, bliss_synergy_score 0.12, "Strong synergy"

scripts/synergy_reference.py 会根据一组剂量组合并列计算 Bliss、HSA 和 Loewe 风格的预期组合效应，让你在运行完整工具之前一眼看出这些模型的结果是否一致。

步骤 3 — 解读分数

对于 Bliss/HSA/Loewe/ZIP，协同作用分数为（观察值 − 预期值）（通常 ×100）：

分数（分数形式，×100 标度）	判定
> +10	协同作用
−10 到 +10	相加作用（无显著相互作用）
< −10	拮抗作用

对于Combination Index（Chou-Talalay）：CI < 1 = 协同作用，CI = 1 为相加作用，CI > 1 为拮抗作用（请注意方向相反——数值越低，协同作用越强）。

• Bliss/HSA 分数为正，表示该组合在该点超出了相加作用预期。
• 协同作用通常取决于剂量——一种组合可能在某个配比下表现为协同作用，在另一个配比下表现为拮抗作用；对于矩阵，应报告协同作用的区域，而不是一个数字。

步骤 4 — 注意事项（请明确说明）

• 尺度不匹配（% 存活率与分数形式的抑制率）——先进行转换（步骤 0）。
• 效应接近 0 或 1（天花板效应）。 如果两种单药已经几乎杀死所有细胞，组合就无法显示协同作用（没有提升空间）——Bliss/HSA 会达到饱和；解读时请谨慎。
• ZIP/Loewe/CI 需要真实的剂量-反应数据：每种药物至少有 3 个非零且效应可测的剂量点，否则 Hill 拟合会失败（工具会提示）。
• 模型结果不一致很正常——不要为了得到“协同作用”而挑选模型；请预先指定模型并报告。
• 协同评分不等于疗效——强协同的组合整体效果仍可能较弱；还应报告组合的绝对效应。

局限性说明

• 这些是参考模型的协同评分，而非统计检验——如需评估可信度，请进行重复实验并报告剂量矩阵中的变异情况。
• 体外协同作用不保证临床获益（PK/PD、毒性和给药方案都很重要）。

相关技能

• tooluniverse-dose-response — 拟合 Loewe/CI/ZIP 所需的单药 IC50/EC50 曲线。
• tooluniverse-cell-line-profiling — 查询预先计算的组合协同作用（SYNERGxDB）。
• tooluniverse-drug-repurposing / tooluniverse-network-pharmacology — 了解组合用药的依据。