tooluniverse-mendelian-randomization

孟德尔随机化（基于遗传工具变量的因果推断）

MR 使用遗传变异作为工具变量，估计暴露对结局的因果效应。 由于等位基因在受孕时随机分配，MR 在很大程度上不受观测性关联所存在的混杂和反向因果问题影响。但这并非没有代价：因果主张依赖于三个假设，违反这些假设（尤其是水平多效性）会悄然导致估计值偏倚。

查询数据，不要猜测： 切勿凭记忆断言 MR 因果估计。遗传工具变量结果会随着新的 GWAS 发布而更新，因此务必使用 EpiGraphDB_get_mendelian_randomization 检索最新证据。不要编造 beta 或 p 值。

相关性 ≠ 因果关系，遗传相关性 ≠ 因果关系。 高遗传相关性（rg）意味着两种性状共享遗传力，但这并不能确定因果方向。只有使用有效工具变量的 MR 才能说明因果关系。应将它们作为不同类型的证据分别报告。

工具变量的三个假设

假设	表述	失效方式	检查方法
相关性	工具变量与暴露稳健相关	弱工具变量（F 统计量低）→ 估计值偏向存在混杂的观测性估计	MOE 评分；按 GWAS 显著性筛选工具变量
独立性	工具变量与结局没有共同原因	群体分层、择偶配对	按祖源匹配 GWAS；报告人群
排除限制	工具变量仅通过暴露影响结局	水平多效性——变异通过其他途径影响结局	MR-Egger 截距 ≈ 0；不同方法的结果一致

如果无法说明这些问题，你的因果主张就是暂定的。请明确说明。

适用场景

• “[暴露] 是否会对**[结局/疾病]**产生因果影响？”——这是 MR 的核心问题。
• 三角验证观测性/流行病学关联（“BMI 与抑郁相关——这是因果关系吗？”）。
• 检查反向因果（双向 MR：是否是结局导致了暴露？）。
• 根据遗传因果证据确定药物靶点/风险因素的优先级。
• 区分因果驱动因素与病因共享的旁观因素（MR 与遗传相关性）。

此技能封装了 IEU OpenGWAS / EpiGraphDB MR-EvE（“MR 全面对全方”）资源：一个预先计算的 GWAS 性状之间双样本 MR 结果大型矩阵。它不会使用你自己的工具变量集，从原始汇总统计数据执行定制双样本 MR——请参阅限制。

核心工具

工具	用途
EpiGraphDB_search_opengwas	将自由文本性状解析为准确的 OpenGWAS 研究 ID 和标签（首先执行此操作）
EpiGraphDB_get_mendelian_randomization	获取暴露→结局性状对的预先计算 MR 估计值（精选配对；从这里开始）
OpenGWAS_get_mr_instruments	定制双样本 MR：获取暴露的聚类工具变量及其经过协调的结局效应，适用于任意 GWAS 配对（需要免费的 OPENGWAS_JWT）。如果 MR-EvE 中没有对应配对，请使用此工具
MR_estimate	本地计算器：给定经过协调的 beta_exposure/se_exposure/beta_outcome/se_outcome 数组（例如直接来自 OpenGWAS_get_mr_instruments），即可计算 IVW、MR-Egger（含多效性截距）、加权中位数以及 Cochran's Q / I²——无需 R，也无需手动套用公式。请使用此工具完成下方的定制 MR 流程，而不是手动推导 IVW 或调用 TwoSampleMR
EpiGraphDB_get_genetic_correlations	获取某性状与其他性状之间的 rg（反映共同病因，不代表因果关系）。数据稀疏——请参阅步骤 4 的注意事项
EpiGraphDB_get_drugs_for_trait	获取靶向与风险因素性状相关基因的药物（用于因果靶点后续分析）
gwas_search_associations	GWAS Catalog 关联，用于检查某性状背后的工具变量

工作流

步骤 1 — 解析性状标签（避免静默漏检）

EpiGraphDB 对 GWAS 性状标签进行精确且区分大小写的匹配。务必先解析自由文本：

EpiGraphDB_search_opengwas {"query": "coronary heart disease"}
# → returns ids like 'ieu-a-7' and the exact label 'Coronary heart disease'

在 MR 调用中使用返回的精确标签（或句首字母大写形式）。MR 工具现在会重试句首字母大写的变体，并在回退或未找到结果时返回 metadata.note——请阅读该备注；如果 mr_results 为空且有备注，表示“标签未匹配”，而不是“没有因果效应”。

步骤 2 — 运行 MR（暴露 → 结局）

EpiGraphDB_get_mendelian_randomization {
  "exposure_trait": "LDL cholesterol",
  "outcome_trait":  "Coronary heart disease",
  "pval_threshold": 1e-5
}

每行包含 beta（因果效应估计值）、se、pval、method、moescore 以及暴露和结局 ID。

步骤 3 — 解读（见下表）

方向、效应大小、工具变量质量和方法间的一致性。

步骤 4 — 三角验证

1. 双向 MR（主要三角验证） — 交换暴露和结局，以检验反向因果关系。X→Y 存在因果关系而 Y→X 不存在，会增强该结论；双向信号则提示可能存在共享遗传因素或反馈。这是可靠的一环——应主要依赖它。
2. 多种方法 — 优先选择 IVW 与抗多效性的稳健方法（MR-Egger、中位数加权法）在效应方向和显著性上结果一致的组合。
3. 遗传相关（次要，通常为空） — 对暴露调用 EpiGraphDB_get_genetic_correlations。⚠️ /genetic-cor 图谱较稀疏：仅存储强关联边（|rg| > 0.8），匹配的标签与 OpenGWAS 搜索标签不同，且要求精确匹配并区分大小写，同时忽略 pval_threshold 参数。常见性状（例如“Body mass index”）会返回空结果——这是图谱缺口，不代表“没有共享遗传因素”。请阅读 metadata.note；如果结果为空，不要据此得出不存在共享遗传因素的结论——改用双向 MR。如果确实有结果，高 rg + 显著 MR = 因果关系；高 rg + MR 结果为零 = 存在共享病因，但未检测到因果路径。

步骤 5 — 可执行的后续分析（可选）

EpiGraphDB_get_drugs_for_trait 会列出靶基因驱动某个因果风险因素的药物，可作为以遗传学为依据的药物再利用假设。

解读表

因果效应（beta）

观察结果	含义
beta > 0，pval 显著	暴露水平越高，因果性地增加结局（按照 GWAS 尺度——二元结局通常为对数优势比）
beta < 0，pval 显著	暴露水平越高，因果性地降低结局
pval 不显著	在现有工具变量强度下未检测到因果效应——缺乏证据不等于证据表明不存在
对二元结局的效应	beta 通常为对数优势比；报告 exp(beta)，表示暴露每增加 1 个标准差/单位对应的优势比

工具变量质量（moescore，“专家混合模型”）

MOE	置信度
> 0.9	高质量的工具变量选择——最值得信赖该估计值
0.6–0.9	中等——用另一个暴露 GWAS 或方法进行佐证
< 0.6	较弱——仅作为生成假设的依据

方法（method）

方法	备注
IVW（逆方差加权）	主要估计值；假设不存在多效性
MR-Egger	允许存在方向性多效性；截距 ≠ 0 表示存在多效性；统计效能较低
中位数加权法	当 ≥50% 的工具变量权重来自有效变异时，该方法有效
方法间结果不一致	多效性的警示信号——降低置信度

局限性（请如实说明）

• 两条 MR 路径，适用范围不同。 EpiGraphDB_get_mendelian_randomization 返回针对精选性状对的预计算 MR-EvE 估计——速度快，但仅适用于 IEU 已计算过的性状对。对于未覆盖的性状对，或自定义工具变量（使用你自己的 p 值／clumping 阈值），请使用 OpenGWAS_get_mr_instruments（需要免费的 OPENGWAS_JWT）来整理协调后的暴露和结局 SNP 数据，然后将四个协调后的数组直接传给 MR_estimate，即可计算 IVW / MR-Egger / 加权中位数 / Cochran's Q+I²——无需手动套用公式，也不依赖 R（经实时验证：一个包含 6 个工具变量的示例返回了真实的 IVW 估计值 0.520，se 0.062，p=8.4e-10，Egger 截距 -0.010 [p=0.73，无多效性信号]，I²=0.0）。超出这四种方法的高级敏感性分析（MR-PRESSO、Steiger 筛选、逐一剔除分析）仍需使用 TwoSampleMR R 包——MR_estimate 无法取代这些分析。
• 回文 SNP（A/T、C/G）不会由 OpenGWAS_get_mr_instruments 进行链方向判定；在相信估计结果之前，请检查或剔除有歧义的 SNP。
• 水平多效性是主要威胁，无法通过单个估计结果完全排除。不同方法的结果一致可降低风险，但不能消除风险。
• 人群。 大多数 OpenGWAS 工具变量来自欧洲血统人群；不同血统人群的效应和 LD 存在差异。请在报告中说明。
• 赢家诅咒／弱工具变量会使估计偏向混杂的观察性估计；请参考 MOE 和工具变量 F 统计量。
• 效应尺度。 具有统计学显著性的因果效应在临床上可能很小。请报告效应大小，而不只是 p 值。
• 一个 GWAS 不等于真相。 在独立的暴露和结局 GWAS 中重复验证，可增强任何 MR 结论的可信度。

报告模板

因果问题： [暴露] 会影响 [结局] 吗？ MR 估计： beta = X（se Y，p = Z），方法 IVW，MOE 分数 → [方向 + 效应大小；若为二元结局，则报告 OR]。 三角验证： 双向 MR [反向效应？]；遗传相关 rg = [值]；方法间结果一致 [是／否]。 假设／注意事项： 工具变量质量 [MOE]，多效性 [Egger 截距／方法间结果一致性]，血统 [人群]。 结论： [支持／不支持／尚无定论] 存在因果效应，同时需考虑上述注意事项。