tooluniverse-network-pharmacology

计算，而非描述

当分析需要计算（统计、数据处理、评分、数据丰富）时，通过 Bash 编写并运行 Python 代码。不要只描述打算怎么做——实际执行并报告结果。使用 ToolUniverse 工具检索数据，再用 Python（pandas、scipy、statsmodels、matplotlib）进行分析。

网络药理学工作流

构建并分析化合物-靶点-疾病（C-T-D）网络，以识别药物再利用机会、了解多靶点药理学，并使用系统药理学方法预测药物机制。

查证，不要猜测——从工具中检索实际靶点列表、网络数据和临床证据。不要仅根据药物类别推断网络关系。

重要：即使用户使用其他语言，也始终在工具调用中使用英文术语。请使用用户的语言作答。

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多靶点药理学推理（从这里开始）

在构建任何网络之前，先判断你要分析的是哪种多靶点效应：

药物作用于多个靶点，要么是多靶点药理学（有益的多靶点作用），要么是广泛非特异性作用（不希望出现的脱靶作用）。区别取决于其他靶点是促进疗效，还是导致毒性。

使用以下框架指导分析：

• 有益的多靶点药理学：多个靶点都位于同一疾病模块或通路中。例如，一种激酶抑制剂同时作用于同一信号级联中的 EGFR 和 ERBB2。查找通路共成员关系和疾病模块重叠。这是一种网络邻近性论证。
• 脱靶广泛非特异性作用：其他靶点位于无关通路中，尤其是与已知毒性相关的靶点（导致心脏毒性的 hERG、导致药物相互作用的 CYP3A4、导致胃肠道毒性的 COX-1）。在安全性阶段查找这些靶点，然后再声称存在获益。
• 再利用假设：药物已知靶点与新疾病之间存在强遗传学／功能证据。网络邻近性（Z 分数）可量化这一点。Z < -2 且 p < 0.01 是有意义的信号；Z 接近 0 则意味着这些靶点与疾病模块基本没有关联。
• 机制不明确：如果一种药物有 10 个或更多已知靶点，不要将它们全部视为与治疗相关。先从主要作用机制靶点入手，再判断次要靶点会扩大还是缩小治疗窗。

在列出候选药物之前，请在报告中明确记录这一推理过程。

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何时使用此技能

适用于用户：

• 询问“能否根据网络分析将 [药物] 再利用于治疗 [疾病]？”
• 想了解一种化合物的多靶点（多靶点药理学）效应
• 需要构建并分析化合物-靶点-疾病网络
• 询问药物靶点与疾病基因之间的网络邻近性
• 想对某种药物或靶点进行系统药理学分析
• 询问按网络指标排序的药物再利用候选药物
• 需要预测药物在新适应症中的作用机制
• 想识别疾病网络中的枢纽基因，将其作为治疗靶点

不适用于（请改用其他技能）：

• 无需网络分析的简单药物再利用 → tooluniverse-drug-repurposing
• 单一靶点验证 → tooluniverse-drug-target-validation
• 仅检测不良事件 → tooluniverse-adverse-event-detection

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关键原则

1. 报告优先 - 首先创建报告文件，然后逐步填充内容
2. 首先进行实体消歧 - 在分析前解析所有标识符
3. 判断多药理作用类型 - 期望的还是非选择性的（见上文）
4. 构建双向网络 - 从两个方向构建 C-T-D 网络
5. 对候选项排序 - 根据综合网络药理学评分确定优先级
6. 预测作用机制 - 通过网络路径解释药物如何发挥作用
7. 临床可行性 - FDA 批准的药物优先级高于临床前药物
8. 安全性背景 - 标记已知不良事件和脱靶风险
9. 证据分级 - 将所有证据分为 T1-T4 级
10. 记录阴性结果 - “无数据”也是数据；留空的章节属于失败
11. 注明来源 - 每项发现都必须引用来源工具或数据库

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网络药理学评分（0-100）

包含五个组成部分，每一步都需明确说明理由：

• 网络邻近度（35 分）：Z < -2、p < 0.01 可得满分。如果药物靶点与疾病模块处于不同的网络邻域，则此项得分接近零。未计算 Z 分数时，不得声称存在邻近性。
• 临床证据（25 分）：获批用于相关适应症可得满分。临床试验证据可得部分分数。仅有计算预测则不得分。
• 靶点-疾病关联（20 分）：药物主要靶点在新疾病中具有有力的遗传证据（GWAS、罕见变异）。
• 安全性特征（10 分）：获 FDA 批准，且在目标人群中安全性良好。
• 机制合理性（10 分）：具有功能证据支持的明确通路机制，而非仅在文献中共同提及。

优先级分层：80-100 = 再利用潜力高（继续进行实验验证）；60-79 = 潜力良好（需进行机制验证）；40-59 = 潜力中等（高风险、高回报）；0-39 = 潜力低。

证据等级：T1 = 人体临床证明；T2 = 功能实验性证据（IC50 < 1 uM、CRISPR 筛选）；T3 = 关联或计算证据（GWAS 命中、网络邻近度）；T4 = 仅有预测或文本挖掘。

完整评分细节：SCORING_REFERENCE.md

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工作流概览

阶段 0：实体消歧与报告设置

• 立即创建报告文件
• 将实体解析为所有必需的 ID（ChEMBL、DrugBank、PubChem CID、Ensembl、MONDO/EFO）
• 工具：OpenTargets_get_drug_chembId_by_generic_name、drugbank_get_drug_basic_info_by_drug_name_or_id、PubChem_get_CID_by_compound_name、OpenTargets_get_target_id_description_by_name、OpenTargets_get_disease_id_description_by_name

阶段 1：识别网络节点

• 化合物节点：药物靶点、作用机制、当前适应症
• 靶点节点：疾病相关基因、GWAS 靶点、可成药性等级
• 疾病节点：相关疾病、层级关系、表型
• 工具：OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId、OpenTargets_get_associated_targets_by_drug_chemblId、drugbank_get_targets_by_drug_name_or_drugbank_id、DGIdb_get_drug_gene_interactions、CTD_get_chemical_gene_interactions、OpenTargets_get_associated_targets_by_disease_efoId、Pharos_get_target

阶段 2：构建网络边

• C-T 边：生物活性数据（ChEMBL、DrugBank、BindingDB）
• T-D 边：遗传/功能关联（OpenTargets 证据、GWAS、CTD）
• C-D 边：临床试验、CTD 化学物质-疾病关联、文献共同提及
• T-T 边：PPI 网络（STRING、IntAct、OpenTargets 交互、HumanBase）
• 工具：ChEMBL_get_target_activities、OpenTargets_target_disease_evidence、GWAS_search_associations_by_gene、search_clinical_trials、CTD_get_chemical_diseases、STRING_get_interaction_partners、STRING_get_network、intact_search_interactions、humanbase_ppi_analysis

第 3 阶段：网络分析

• 枢纽识别：药物-疾病子网络中哪些靶点连接最多
• 药物靶点与疾病基因之间的最短路径：需要经过多少跳，以及经过哪些中间节点
• 网络邻近度 Z 分数：药物靶点与疾病模块的距离是否比随机预期更近
  • 使用 Network_proximity 工具——Guney/Barabasi（2016）+ Menche（2015）的集合距离，并采用度数匹配的 Z 分数。该工具根据你提供的图（内联 edges 或 edgelist_path）和两个节点集（set_a/set_b，或别名 targets/disease_genes）确定性地进行计算。measure = closest（默认值）、shortest 或 separation（s_AB < 0 ⇒ 模块重叠）。返回 value、z_score、p_value。
  • 使用第 2 阶段的边。 已完成端到端测试：STRING_get_network 返回包含 preferredName_A/preferredName_B（基因符号）的行——将每行映射为 [A, B] 对并作为 edges 传入；这些 ID 与基于符号的基因集原生匹配（无需转换）。
  • 使用大型互作网络作为零分布。 以查询为中心的小型子网络（例如，使用较低的 limit 调用 STRING_get_network）会使度数匹配的随机集合几乎与真实集合相同，导致结果缺乏信息（z>0, p≈1）。要获得有意义的 Z 分数，请获取广泛的互作网络（使用较高的 limit，或通过 NDEx_get_network 获取完整网络），而不只是直接邻域。（该技能中下载完整 STRING 网络的 scripts/network_proximity.py 与之对应的命令行实现。）
• 功能富集分析，用于识别共同的生物过程
• 工具：Network_proximity、STRING_functional_enrichment、STRING_ppi_enrichment、enrichr_gene_enrichment_analysis、ReactomeAnalysis_pathway_enrichment

第 4 阶段：药物再利用预测

• 识别靶向疾病基因的药物（疾病到化合物模式）
• 查找与药物靶点相关的疾病（化合物到疾病模式）
• 根据综合网络药理学评分对候选药物进行排序
• 通过共同通路和网络路径预测作用机制
• 工具：OpenTargets_get_associated_drugs_by_target_ensemblID、drugbank_get_drug_name_and_description_by_target_name、drugbank_get_pathways_reactions_by_drug_or_id

第 5 阶段：多药理学分析

• 将每个次级靶点分类为有助于疗效或构成脱靶风险
• 疾病模块覆盖率：直接命中或在 1 跳范围内命中的疾病基因比例
• 靶点家族分析与选择性
• 工具：OpenTargets_get_target_classes_by_ensemblID、DGIdb_get_gene_druggability、OpenTargets_get_target_tractability_by_ensemblID

第 6 阶段：安全性与毒性背景

• 不良事件分析（FAERS 不成比例分析、OpenTargets 不良事件）
• 靶点安全性（基因约束、表达量、安全性概况）
• FDA 警告、黑框警告状态
• 工具：FAERS_calculate_disproportionality、FAERS_filter_serious_events、FAERS_count_death_related_by_drug、FDA_get_warnings_and_cautions_by_drug_name、OpenTargets_get_drug_adverse_events_by_chemblId、OpenTargets_get_target_safety_profile_by_ensemblID、gnomad_get_gene_constraints

第 7 阶段：验证证据

• 药物-疾病配对的临床试验
• 文献证据（PubMed、EuropePMC）
• 如果有 SMILES，则进行 ADMET 预测
• 药物基因组学数据
• 工具：search_clinical_trials、get_clinical_trial_descriptions、PubMed_search_articles、EuropePMC_search_articles、ADMETAI_predict_toxicity、PharmGKB_get_drug_details

第 8 阶段：生成报告

• 根据各项指标计算网络药理学评分
• 记录多药理学判断依据（理想作用还是多靶点效应）
• 使用模板生成报告
• 附上完整性检查清单

完整的逐步代码示例：ANALYSIS_PROCEDURES.md 报告模板：REPORT_TEMPLATE.md

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关键工具参数说明

• DrugBank 工具：全部都需要 query、case_sensitive、exact_match、limit（共 4 个参数，全部必填）
• FAERS 分析工具：全部都需要 operation 参数
• FAERS 计数工具：使用 medicinalproduct，而非 drug_name
• OpenTargets 工具：返回嵌套的 {data: {entity: {field: ...}}} 结构
• PubMed_search_articles：返回普通的字典列表，而非 {articles: [...]}
• ReactomeAnalysis_pathway_enrichment：接受以空格分隔的 identifiers 字符串，而非数组
• ensembl_lookup_gene：必须提供 species='homo_sapiens' 参数

完整的工具参数参考和响应结构：TOOL_REFERENCE.md

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回退策略

工具失败时，在报告“无数据”之前，请尝试链中的下一个工具：

• 化合物 ID：OpenTargets 药物查询 -> ChEMBL 搜索 -> PubChem CID 查询
• 靶标 ID：OpenTargets 靶标查询 -> ensembl_lookup_gene -> MyGene_query_genes
• 疾病 ID：OpenTargets 疾病查询 -> ols_search_efo_terms -> CTD_get_chemical_diseases
• 药物靶标：OpenTargets 药物作用机制 -> DrugBank 靶标 -> DGIdb 相互作用
• 疾病靶标：OpenTargets 疾病靶标 -> CTD 基因-疾病 -> GWAS 关联
• PPI 网络：STRING 相互作用 -> OpenTargets 相互作用 -> IntAct 相互作用
• 通路：ReactomeAnalysis 富集分析 -> enrichr 富集分析 -> STRING 功能富集分析
• 临床试验：search_clinical_trials -> ClinicalTrials_search_studies -> PubMed 临床文献
• 安全性：FAERS + FDA -> OpenTargets 不良事件 -> DrugBank 安全性
• 文献：PubMed 搜索 -> EuropePMC 搜索 -> OpenTargets 出版物

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参考文件

• ANALYSIS_PROCEDURES.md - 各阶段的完整代码示例
• REPORT_TEMPLATE.md - 最终报告输出的 Markdown 模板
• SCORING_REFERENCE.md - 详细的评分标准和计算方法
• TOOL_REFERENCE.md - 工具签名、响应结构和故障排查
• USE_PATTERNS.md - 常见分析模式和边缘情况处理策略
• QUICK_START.md - 包含精简示例的快速入门指南

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相关技能

• tooluniverse-drug-repurposing - 不进行网络分析的药物再利用
• tooluniverse-drug-target-validation - 靶标验证
• tooluniverse-adverse-event-detection - 不良事件检测
• tooluniverse-systems-biology - 系统生物学
• tooluniverse-protein-interactions - 蛋白质相互作用